【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及一種(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法，尤其涉及一種收率高的(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法。
技術介紹
1、kzr-616(zetomipzomib)是kezar?life?sciences公司首創的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，選擇性靶向免疫蛋白酶體亞基，在molt-4細胞中對lmp7/psmb5亞基抑制活性分別為ic50:39nm/688nm，對lmp2/psmb6亞基活性分別為ic50:131nm/>10600nm，對蛋白酶體不同亞基的選擇性抑制可以治療免疫相關疾病而不引起免疫抑制。kzr-616已被美國fda批準進入ii期臨床，成為目前第一個進入臨床的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，適用于多種自身免疫性疾病，包括用于皮炎/皮肌炎(pm/dm)、自身免疫性肝炎(aih)以及活動性增殖性狼瘡性腎炎(ln)患者的治療。
2、kzr-616及其關鍵中間體化合物i的結構式如下：
3、
4、kzr-616是由三個氨基酸組成的三肽化合物，合成工藝涉及15步以上?；衔飅是其中的重要合成片段，johnson,henry?w.b.等在2018年發表的kzr-616的發現文獻(j.med.chem.2018,61,11127-11143)中報道了中間體化合物i的合成步驟，如下圖所示：
5、
6、通過分析可以發現，該合成路線存在如下不足：1.步驟繁多，操作過程極其復
7、因此，作為kzr-616工業合成的重要片段，迫切需要尋找一種操作簡便，可以控制手性合成，成本較低，收率較高，適合工業化生產中間體i的方法。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術的目的在于提供一種(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法，尤其提供一種收率高的(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法。本專利技術提供的方法僅需一步即可實現產品的制備，具有操作步驟簡單、收率高、選擇性高、反應條件溫和的優點。
2、為達到此專利技術目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、本專利技術提供了一種(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
4、將化合物ii與手性配體、氮源pg2nh2、氧化劑、催化劑、堿性試劑混合反應，得到化合物i，即所述(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
5、反應式如下：
6、
7、其中pg1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基或芐基，pg2選自boc(叔丁氧基羰基)、cbz(芐氧羰基)、fmoc(9-芴甲氧羰基)或tfa(三氟乙?；?。
8、上述方法通過采用手性配體實現了一步制備得到產物，具有操作步驟簡單、收率高、選擇性高、反應條件溫和的優點。
9、優選地，所述手性配體為(dhqd)2aqn。
10、優選地，所述pg1選自芐基，所述pg2選自boc，所述氮源為氨基甲酸叔丁酯。
11、優選地，所述氧化劑包括三氯異氰尿酸和/或次氯酸叔丁酯，優選三氯異氰尿酸。
12、上述特定氧化劑能夠顯著提高產品的光學純度。
13、優選地，所述催化劑包括四氧化鋨和/或鋨酸鹽。
14、優選地，所述堿性試劑包括氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰中任意一種或至少兩種的組合，例如氫氧化鉀和氫氧化鈉的組合、氫氧化鈉和氫氧化鋰的組合或氫氧化鉀和氫氧化鋰的組合等，但不限于以上所列舉的組合，上述組合范圍內其他未列舉的組合同樣適用。
15、優選地，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為水和有機溶劑的混合溶劑。
16、優選地，所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇或乙腈中任意一種或至少兩種的組合，優選正丙醇和乙腈的組合。
17、上述特定溶劑組合能夠有效促進反應的進行，提高收率和選擇性。
18、優選地，所述水和有機溶劑的體積比為1:5-5:1，優選1:2-2:1。
19、優選地，所述手性配體的摩爾量為化合物ii摩爾量的0.1％-5％。
20、優選地，所述氧化劑的摩爾量為化合物ii摩爾量的0.3-5倍。
21、優選地，所述催化劑的摩爾量為化合物ii摩爾量的0.1％-5％。
22、優選地，所述堿性試劑的摩爾量為化合物ii摩爾量的2-5倍。
23、優選地，所述氮源的摩爾量為化合物ii摩爾量的1-5倍。
24、其中，水和有機溶劑的體積比可以是1:5、2:4、3:3、4:2或5:1等，手性配體的摩爾量可以是化合物ii摩爾量的0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，氧化劑的摩爾量可以是化合物ii摩爾量的0.3倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍等，催化劑的摩爾量可以是化合物ii摩爾量的0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，堿性試劑的摩爾量為化合物ii摩爾量的2倍、3倍、4倍或5倍等，氮源的摩爾量為化合物ii摩爾量的1倍、2倍、3倍、4倍或5倍等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。
25、優選地，所述反應的溫度為0-100℃，例如0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用，優選10-30℃，進一步優選20-30℃。
26、優選地，所述反應的時間為1-5h，例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。
27、與現有技術相比，本專利技術具有如下有益效果：
28、本專利技術提供了一種(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的制備方法，通過采用手性配體實現了一步制備得到產物，具有操作步驟簡單、收率高、選擇性高、反應條件溫和的優點；并通過選擇特定催化劑和溶劑組合能夠有效促進反應的進行，提高收率和選擇性。
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1.一種(2S,3R)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述手性配體為(DHQD)2AQN。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述PG1選自芐基，所述PG2選自Boc，所述氮源為氨基甲酸叔丁酯。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑包括三氯異氰尿酸和/或次氯酸叔丁酯，優選三氯異氰尿酸。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑包括四氧化鋨和/或鋨酸鹽。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑包括氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰中任意一種或至少兩種的組合。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為水和有機溶劑的混合溶劑；
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述水和有機溶劑的體積比為1:5-5:1，優選1:2-2:1。p>
9.根據權利要求1-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述手性配體的摩爾量為化合物II摩爾量的0.1％-5％；
10.根據權利要求1-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為0-100℃，優選10-30℃，進一步優選20-30℃；
...【技術特征摘要】
1.一種(2s,3r)-2-取代氨基-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述手性配體為(dhqd)2aqn。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述pg1選自芐基，所述pg2選自boc，所述氮源為氨基甲酸叔丁酯。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑包括三氯異氰尿酸和/或次氯酸叔丁酯，優選三氯異氰尿酸。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑包括四氧化鋨和/或鋨酸鹽。
6.根據權利要求1-5...
【專利技術屬性】
技術研發人員：牛德強，李旭珂，朱振東，
申請(專利權)人：科輝智藥深圳新藥研究中心有限公司，
類型：發明
國別省市：
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