【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
提供了用于減少細胞或動物中ifnar1?rna的量或活性，并且在某些情況下減少細胞或動物中ifnar1蛋白的量的寡聚化合物、方法和藥物組合物。此類寡聚化合物、方法和藥物組合物可用于治療與神經炎癥相關的神經系統疾病或疾患，包括綜合征、中風、神經精神系統性紅斑狼瘡、創傷性腦損傷后的神經炎癥、神經自身免疫性病癥、阿爾茨海默病、術后譫妄和認知衰退、顱腦輻射引起的認知衰退、病毒感染引起的認知衰退、視神經脊髓炎和共濟失調性毛細血管擴張癥。
技術介紹
1、綜合征(ags)是一種進行性炎癥性腦病，伴有多種神經病理學表現，包括癲癇發作、進食困難、肌張力障礙、痙攣、運動發育遲緩、語言發育遲緩和社交技能發育遲緩。ags患者影像學顯示白質異常、t細胞浸潤、b細胞浸潤、紋狀體壞死、腦萎縮、基底節鈣化和小腦畸形；患者的腦脊髓液中干擾素α(ifna)和淋巴細胞增多的水平也升高。ags與以下十個基因之一的突變相關：trex1(dna核酸外切酶)、rnaseh2a、b或c(rnaseh2的亞基)、samhd1(dntp水解酶)、adar1(rna編輯酶)、mda5(dsrna傳感器)、usp18(i型ifn信號傳導的負調節因子)、lsm11和rnu7-1(復制依賴性組蛋白前體mrna加工復合物的成分)。這些基因中任何一者的突變都會導致抗病毒反應的異常激活和高水平的ifna(adang等人,2020,j.child?neurol.,35,7016；rodero等人,2016,j.esp.med.,213,2527-2538)。
2、干擾素α和β受體亞基
技術實現思路
1、本文所述的某些實施方案的寡聚化合物、方法和藥物組合物可用于降低或抑制細胞或動物中的ifnar1表達。在某些實施方案中，可降低細胞或動物中的ifnar1?rna或蛋白質水平。在某些實施方案中，受試者患有綜合征。在某些實施方案中，受試者患有與trex1、rnaseh2a、rnaseh2b、rnaseh2c、samhd1、adar1、mda5、usp18、lsm11或rnu7-1中的突變相關的疾病或病癥。
2、還提供了治療與i型干擾素信號傳導升高相關的疾病或病癥的方法，在某些實施方案中，所述疾病或病癥是ags、中風、癲癇、創傷性腦損傷后的神經炎癥、神經自身免疫性病癥、阿爾茨海默病、術后譫妄和認知衰退、顱腦輻射引起的認知衰退、病毒感染引起的認知衰退、視神經脊髓炎或共濟失調性毛細血管擴張癥。
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1.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
2.如權利要求1所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
3.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
4.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
5.如權利要求4所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
6.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
7.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
8.如權利要求7所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
9.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
10.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
11.如權利要求10所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
12.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
13.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
14.如權利要求13所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
15.一種根據以下
16.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
17.如權利要求16所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
18.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
19.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：TesmCeoGeomCeomCesTdsAdsAdsTdsTdsTdsTdsTdsmCdsTdsmCeoTeomCesAesmCe(SEQ?ID?NO?10)，其中：
20.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：mCesTeoTeoTeoTeoTeomCdsTdsGdsmCdsTdsmCdsTdsTdsAdsTdsAeomCesGesmCe(SEQ?ID?NO?11)，其中：
21.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：mCesTeoGeoTeoTeoTeoTdsAdsmCdsAdsTdsTdsTdsTdsTdsTdsTeoTesmCesmCe(SEQ?ID?NO?12)，其中：
22.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：TesTeoTeoAeoTesmCdsmCdsAdsAdsTdsTdsAdsTdsmCdsmCdsAeoTeomCesmCesmCe(SEQ?ID?NO?9)，其中：
23.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：TesTeoTeomCeoAeoTeoAdsTdsTdsTdsGdsTdsTdsAdsmCdsTdsTeomCesmCesTe(SEQ?ID?NO?13)，其中：
24.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：TesTeomCeoGeomCeomCeoTdsAdsAdsTdsTdsTdsTdsTdsmCdsTdsmCeoTesmCesAe(SEQ?ID?NO?14)，其中：
25.如權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸群體或權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物群體，其中所述經修飾的寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯都是立構無規的。
26.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸、權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物、或權利要求25所述的經修飾的寡核苷酸群體或寡聚化合物群體，以及藥學上可接受的稀釋劑。
27.如權利要求26所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的稀釋劑是人工腦脊髓液或磷酸鹽緩沖鹽水。
28.如權利要求27所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本上由所述經修飾的寡核苷酸、所述寡聚化合物或所述群體以及人工腦脊髓液或磷酸鹽緩沖鹽水組成。
29.一種方法，所述方法包括向受試者施用權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸、權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物、權利要求25所述的經修飾的寡核苷酸群體或寡聚化合物群體、或權利要求26-28中任一項所述的藥物組合物。
30.一種治療與I型干擾素信號傳導相關的疾病的方法，所述方法包括向患有與I型干擾素信號傳導相關的疾病的受試者施用治療有效量的權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸、權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物、權利要求25所述的經修飾的寡核苷酸群體或寡聚化合物群體、或權...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
2.如權利要求1所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
3.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
4.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
5.如權利要求4所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
6.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
7.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
8.如權利要求7所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
9.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
10.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
11.如權利要求10所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
12.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
13.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
14.如權利要求13所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
15.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
16.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
17.如權利要求16所述的經修飾的寡核苷酸，所述經修飾的寡核苷酸是鈉鹽或鉀鹽。
18.一種根據以下化學結構的經修飾的寡核苷酸：
19.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：tesmceogeomceomcestdsadsadstdstdstdstdstdsmcdstdsmceoteomcesaesmce(seq?id?no?10)，其中：
20.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：mcesteoteoteoteoteomcdstdsgdsmcdstdsmcdstdstdsadstdsaeomcesgesmce(seq?id?no?11)，其中：
21.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：mcesteogeoteoteoteotdsadsmcdsadstdstdstdstdstdstdsteotesmcesmce(seq?id?no?12)，其中：
22.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：testeoteoaeotesmcdsmcdsadsadstdstdsadstdsmcdsmcdsaeoteomcesmcesmce(seq?id?no?9)，其中：
23.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：testeoteomceoaeoteoadstdstdstdsgdstdstdsadsmcdstdsteomcesmceste(seq?id?no?13)，其中：
24.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根據以下化學記法的經修飾的寡核苷酸：testeomceogeomceomceotdsadsadstdstdstdstdstdsmcdstdsmceotesmcesae(seq?id?no?14)，其中：
25.如權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸群體或權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物群體，其中所述經修飾的寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯都是立構無規的。
26.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-18中任一項所述的經修飾的寡核苷酸、權利要求19-24中任一項所述的寡聚化合物、或權利要求25所述的經修飾的寡核苷酸群體或寡聚化合物群體，以及藥學上可接受的稀釋劑。
27.如權利要求26所述的藥物組...
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