【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，涉及一種蛋白激酶降解劑、藥物及應用。
技術介紹
1、蛋白激酶(pk)是一類結構式相關的磷酰基轉移酶，具有高度保守的結構和催化功能，在細胞內的分布遍及核、線粒體、微粒體和胞液。蛋白激酶在細胞生長和分化的調控中起到了關鍵作用，負責控制各種各樣的細胞轉導過程。正常或突變蛋白激酶的過度表達或不適當的表達在多種疾病和病癥發展中起到了重要的作用。
2、原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin?receptor?kinase，trk)屬于細胞表面的跨膜型受體酪氨酸激酶，主要包括trka、trkb和trkc三個亞型，分別由ntrk1、ntrk2和ntrk3基因編碼。當染色體變異發生ntrk基因融合后，會導致trk激酶被磷酸化并激活下游信號通路，從而調控細胞的生長、分化、侵襲、遷移、凋亡等。
3、目前已經上市的trk抑制劑包括選擇性trka/b/c抑制劑拉羅替尼(larotrectinib)和同時具有alk、ros1和trks等激酶抑制活性多靶點的抑制劑恩曲替尼(entrectinib)。這兩款藥物對攜帶ntrk融合的腫瘤患者提供了較好的治療效果，但是隨著藥物的使用，臨床耐藥突變隨之而來，如溶劑前沿點突變trkag595r和trkcg623r，xdfg突變trkag667c和trkag667a等。protac(proteolysis-targeting?chimeras)是一種利用泛素－蛋白酶體系統對靶蛋白進行降解的技術，分子通過降解靶蛋白或者靶蛋白的突變蛋白，進而使得目標蛋白無法發揮其功能。本專
技術實現思路
1、有鑒于此，本專利技術的目的在于提供一種蛋白激酶降解劑、藥物及應用，以解決現有方法所存在的以上問題。優選地，所述蛋白激酶為trk。優選地，所述trk為野生型trk、融合的trk、突變的trk或融合突變的trk。
2、其技術方案如下：
3、第一方面：
4、在第一方面的一個技術方案中，本專利技術提供了一種化合物，所述化合物為：化學結構如通式(ⅰ)所示的化合物：
5、e3泛素化連接酶配體-l-原肌球蛋白相關激酶配體(i)；
6、所述e3泛素化連接酶配體中，所述e3泛素化連接酶選自crbn(celebron)或vhl(von?hippel-lindau)，所述vhl的配體選自vh032或其類似物，所述crbn的配體選自來那度胺、來那度胺的類似物、泊馬度胺、泊馬度胺的類似物、沙利度胺或沙利度胺的類似物；
7、l為連接子；
8、所述原肌球蛋白相關激酶配體選自蛋白激酶抑制劑或蛋白激酶抑制劑片段，所述原肌球蛋白相關激酶配體至少通過與蛋白激酶、蛋白激酶突變、蛋白激酶融合和蛋白激酶缺失突變中的一種結合而發揮作用。
9、在本文中，除非另有說明，e3泛素化連接酶配體連接在l的左側，原肌球蛋白相關激酶配體連接在l的右側。
10、在第一方面的進一步技術方案中，本專利技術進一步涉及式(a)化合物或其藥學上可接受的鹽：
11、
12、其中
13、a為e3泛素化連接酶配體，所述e3泛素化連接酶選自crbn或vhl，所述vhl的配體選自vh032或其類似物，所述crbn的配體選自來那度胺、來那度胺的類似物、泊馬度胺、泊馬度胺的類似物、沙利度胺或沙利度胺的類似物；
14、就-o-(ch2)x-(o(ch2)y)z-o-而言，x為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用時獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，z在每次使用時獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，最左側的o任選被替換為nh，最右側的o任選被替換為nh，(o(ch2)y)z中的一個或多個(例如1、2、3或4個)o任選被替換為nh，(ch2)x中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代，(ch2)y中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代，-(ch2)x-中的一個ch2任選被替換為哌嗪-1,4-亞基或7至11元飽和二氮雜螺環亞基(例如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2,6-亞基或3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3,9-亞基)。
15、在第一方面的進一步技術方案中，本專利技術進一步涉及式(b)化合物或其藥學上可接受的鹽：
16、
17、??????????????????????????
18、其中
19、a為e3泛素化連接酶配體，所述e3泛素化連接酶選自crbn或vhl，所述vhl的配體選自vh032或其類似物，所述crbn的配體選自來那度胺、來那度胺的類似物、泊馬度胺、泊馬度胺的類似物、沙利度胺或沙利度胺的類似物；
20、就-o-(ch2)x-(o(ch2)y)z-(哌啶-1,4-亞基)-o-而言，x為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用時獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，z在每次使用時獨立為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，最左側的o任選被替換為nh，最右側的o任選被替換為nh，(o(ch2)y)z中的一個或多個(例如1、2、3或4個)o任選被替換為nh，(ch2)x中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代，(ch2)y中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代，-(ch2)x-中的一個ch2任選被替換為哌嗪-1,4-亞基或7至11元飽和二氮雜螺環亞基(例如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2,6-亞基或3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3,9-亞基)。
21、在第一方面的進一步技術方案中，本專利技術進一步涉及式(c)化合物或其藥學上可接受的鹽：
22、
23、其中
24、a為e3泛素化連接酶配體，所述e3泛素化連接酶選自crbn或vhl，所述vhl的配體選自vh032或其類似物，所述crbn的配體選自來那度胺、來那度胺的類似物、泊馬度胺、泊馬度胺的類似物、沙利度胺或沙利度胺的類似物；
25、就-(ch2)x-和-(ch2)y-而言，x為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，y在每次使用時獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，(ch2)x中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代，(ch2)y中的一個或多個(例如1、2、3或4個)ch2任選被氧代(＝o)取代。
26、第一方面的其它技術方案如下所述：
27、在第一方面的上述任一技術方案中，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有如通式(ⅱ)所示的化學結構：
28、
29、其中，r1為h、鹵素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或鹵素取代的c1～c6烷基；r2為h、氟取代的c1～c4烷基、取代或未取代的含1-3個n環原子的5-6元雜環基；r3為h、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為：化學結構如通式(Ⅰ)所示的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有如通式(Ⅱ)所示的化學結構：
3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有如通式(Ⅱ1)所示的化學結構：
4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有以下任一結構：
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅲ)所示的化學結構：
6.根據權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一結構：
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅳ)所示的化學結構：
8.根據權利要求7所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一結構：
9.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L具有如通式(Ⅴ)所示的化學結構：
10.根據權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述L具有以下任一結構：
11.根據權利要求5、7或9所述
12.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，包括以下任一一種化合物：
13.根據權利要求1至10、12中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物還包括：所述化合物在藥學上可接受的鹽、立體異構體、酯、前藥、溶劑化物和氘代化合物。
14.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1至13中任一項所述的化合物。
15.權利要求1至13中任一項所述的化合物或權利要求14所述的藥物組合物在制備用于預防、診斷或治療由于蛋白激酶的表達、突變或者融合造成的蛋白激酶介導的疾病的藥物中的應用。
16.根據權利要求15所述的應用，其特征在于，所述蛋白激酶介導的疾病的藥物用于預防、診斷或治療蛋白激酶所介導的腫瘤，所述腫瘤包括非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤和乳腺樣分泌癌中的至少一種。
17.根據權利要求15所述的應用，其特征在于，所述藥物的給藥方式包括口服、皮內注射、皮下注射、涂抹于皮膚、腸胃外、直腸中的至少一種。
...【技術特征摘要】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為：化學結構如通式(ⅰ)所示的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有如通式(ⅱ)所示的化學結構：
3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有如通式(ⅱ1)所示的化學結構：
4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述原肌球蛋白相關激酶配體具有以下任一結構：
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述l具有如通式(ⅲ)所示的化學結構：
6.根據權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述l具有以下任一結構：
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述l具有如通式(ⅳ)所示的化學結構：
8.根據權利要求7所述的化合物，其特征在于，所述l具有以下任一結構：
9.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述l具有如通式(ⅴ)所示的化學結構：
10.根據權利要求9所述的化合物，其特征在于，所述l具有以下任一結構：
11.根據權利要求5、7或9...
【專利技術屬性】
技術研發人員：何詢，金鋒，黃立曄，張碧東，張天園，郭玉函，
申請(專利權)人：深圳市新樾生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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