預(yù)防或治療代謝綜合征的藥劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種預(yù)防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括２－乙氧基－１－［［２′－（５－氧代－２，５－二氫－１，２，４－噁二唑－３－基）聯(lián)苯－４－基］甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸或其鹽或其前藥和ＰＰＡＲ激動劑類物質(zhì)的組合。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及用于代謝綜合征(metabolic syndrome)預(yù)防或治療的藥劑。
技術(shù)介紹
作為發(fā)達(dá)國家中列在死因前列的心血管病如心肌梗死和腦卒中的主要原因，已考慮了慢性疾病(其稱為與生活方式有關(guān)的疾病)如糖尿病、高脂血癥和高血壓。最近的流行病學(xué)研究報道，當(dāng)患有多種這些與生活方式有關(guān)的疾病時，與患有單種與生活方式有關(guān)的疾病相比，心血管病的發(fā)病率明顯高。因此，一類新的所謂的代謝綜合征成為具有高風(fēng)險的疾病(非專利文獻(xiàn)1)。代謝綜合征是指肥胖、高甘油三酸酯血癥、低-高-密度-脂蛋白血癥、葡萄糖耐量降低、高血壓等的癥狀同時發(fā)生時的病狀，并且心血管病的主要原因-動脈硬化能容易地發(fā)展。具體地說，根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，除了高胰島素血癥或葡萄糖耐量降低外患有內(nèi)臟肥大、血脂障礙(高TG或低HDL)和高血壓中至少兩種的患者被診斷為代謝綜合征(世界衛(wèi)生組織糖尿病及其并發(fā)癥的定義、診斷和分類(Definition，Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus and Its Complications)。I部分糖尿病的診斷和分類(Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus)，世界衛(wèi)生組織，Geneva，1999)。另外，按照National Cholesterol Education Program中Adult Treatment Panel III的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)為美國管理缺血性心臟病的指標(biāo)，患有內(nèi)臟肥大(visceral obesity)、高甘油三酸酯血癥、低HDL膽固醇血(癥)、高血壓和葡萄糖耐量降低中至少三種的患者被診斷為代謝綜合征(National Cholesterol Education ProgramExecutive Summary of the Third Report of National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)，非專利文獻(xiàn)2)。專利文獻(xiàn)1描述了具有有效的血管緊張素II拮抗活性的苯并咪唑衍生物，其用作預(yù)防或治療高血壓等的藥劑。專利文獻(xiàn)2描述了專利文獻(xiàn)1中所述的苯并咪唑衍生物的一種具體化合物(2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸化合物A)，其除了血管緊張素II拮抗活性外，還有提高胰島素耐受性的作用，并用作預(yù)防或治療糖尿病等的藥劑。專利文獻(xiàn)3描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物和具有提高胰島素耐受性的化合物的組合用于預(yù)防或治療各種血管緊張素II-介導(dǎo)的疾病。臨床上已使用具有提高胰島素耐受性的化合物(例如曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等)作為糖尿病非常好的治療藥，并已知它們具有PPARγ激動活性(例如非專利文獻(xiàn)3)。專利文獻(xiàn)4描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物和具有提高胰島素耐受性的化合物的組合。專利文獻(xiàn)5總體描述了既具有PPAR激動活性又具有血管緊張素II拮抗活性的化合物用于預(yù)防或治療代謝綜合征。專利文獻(xiàn)6總體上描述了具有PPARα/γ激動活性的化合物和具有血管緊張素II拮抗活性的化合物組合用于治療代謝綜合征。專利文獻(xiàn)7描述了具有血管緊張素II拮抗活性的化合物由于PPARγ激動劑類物質(zhì)而抑制體重增加。專利文獻(xiàn)1JP-A-5-271228專利文獻(xiàn)2JP-A-2003-231636專利文獻(xiàn)3JP-A-9-323940專利文獻(xiàn)4WO 2002/015933專利文獻(xiàn)5WO 2004/014308專利文獻(xiàn)6WO 2004/017896專利文獻(xiàn)7WO 2004/060399非專利文獻(xiàn)1The Journal ofthe American Medical Association，288卷，2709-2716，2002非專利文獻(xiàn)2The Journal ofthe American Medical Association，285卷，2486-2497，2001非專利文獻(xiàn)3Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，284，751-759，1998 專利技術(shù)公開內(nèi)容與患有單種與生活方式有關(guān)的疾病的患者相比，患有代謝綜合征的患者具有極高的心血管病發(fā)病率，代謝綜合征的預(yù)防或治療對于預(yù)防心血管病相當(dāng)重要。在目前已確定了個別疾病如糖尿病、高脂血癥和高血壓的良好治療方法的同時，考慮到預(yù)防或治療與生活方式有關(guān)的疾病的一個主要最終目標(biāo)是預(yù)防心血管病的事實(shí)，需要能對代謝綜合征表現(xiàn)出良好預(yù)防或治療效果的藥劑。本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)，通過使具有血管緊張素II拮抗活性的特定化合物和具有PPARγ激動活性的化合物組合，可對代謝綜合征表現(xiàn)出比通過累加單種藥劑的效果獲得的水平更高的特別顯著的預(yù)防或治療效果水平，以及可提供藥劑在安全性、穩(wěn)定性、劑量、給藥方式、使用方法等方面的優(yōu)點(diǎn)，這導(dǎo)致本專利技術(shù)的完成。因此，本專利技術(shù)涉及(1)預(yù)防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)的組合；(2)上述(1)的藥劑，其中PPARγ激動劑類物質(zhì)為吡格列酮或其鹽；(3)預(yù)防或治療哺乳動物中代謝綜合征的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥和PPARγ激動劑類物質(zhì)；(4)2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥與PPARγ激動劑類物質(zhì)組合在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療代謝綜合征的藥劑中的用途；等。附圖簡述附圖說明圖1顯示了化合物A(0.3mg/kg)和鹽酸吡格列酮(1mg/kg)的組合治療對SHR/NDmcr-cp大鼠中收縮壓的影響，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；鹽酸吡格列酮(1mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+鹽酸吡格列酮)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠。以平均值±SEM(n＝5-8)表示數(shù)據(jù)，*P＜0.05，**P＜0.01與載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠相比較(Dunnett檢驗(yàn))。圖2顯示了化合物A(0.3mg/kg)和鹽酸吡格列酮(1mg/kg)的組合治療對SHR/NDmcr-cp大鼠中血漿葡萄糖、胰島素、甘油三酸脂和總膽固醇水平的影響，其中+/+；SHR/NDmcr-cp(+/+)大鼠，V；載體-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A；化合物A(0.3mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，P；鹽酸吡格列酮(1mg/kg)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，A+P；(化合物A+鹽酸吡格列酮)-處理的SHR/NDmcr-cp(fa/fa)大鼠，以平均值±S本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
預(yù)防或治療代謝綜合征的藥劑，其包括２－乙氧基－１－［［２’－（５－氧代－２，５－二氫－１，２，４－噁二唑－３－基）聯(lián)苯－４－基］甲基］－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸或其鹽或其前藥和ＰＰＡＲγ激動劑類物質(zhì)的組合。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：西垣信裕，
申請(專利權(quán))人：武田藥品工業(yè)株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]