【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及分析化學(xué)，具體涉及一種氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)方法。
技術(shù)介紹
1、氫溴酸伏硫西汀(vortioxetinehydrobromide)，化學(xué)名為1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氫溴酸鹽，其分子式為c18h22n2s·hbr。伏硫西汀屬于新一代抗抑郁藥，被開發(fā)用于重度抑郁癥患者的治療。該藥被認(rèn)為通過兩種作用機(jī)制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。
2、為了保證藥物的安全有效，需要對(duì)藥物中的雜質(zhì)進(jìn)行研究、檢測(cè)和監(jiān)控。雜質(zhì)是指在原料藥生產(chǎn)中帶入的起始物料、試劑、中間體、副產(chǎn)物和異構(gòu)體等物質(zhì)，也可能是制劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)藏和運(yùn)輸過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物、聚合物或晶型轉(zhuǎn)變等特殊雜質(zhì)。氫溴酸伏硫西汀中雜質(zhì)成分可能包括以下25種，分別為：
3、
4、
5、
6、
7、其中，苯磺酸酯類雜質(zhì)2,4-二甲基苯磺酸甲酯(雜質(zhì)22)、2,4-二甲基苯磺酸乙酯(雜質(zhì)23)、2,4-二甲基苯磺酸異丙酯(雜質(zhì)24)和2,4-二甲基苯磺酸叔丁酯(雜質(zhì)25)，是由于合成氫溴酸伏硫西汀的起始原料2,4-二甲基苯硫酚中的雜質(zhì)2,4-二甲基苯磺酸與后續(xù)步驟中用到的溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇)發(fā)生酯化反應(yīng)產(chǎn)生的。苯磺酸酯類雜質(zhì)為致突變毒性雜質(zhì)，參考ich?m7采用ttc法(最大日攝入量1.5μg/天)計(jì)算上述4個(gè)雜質(zhì)的限度，結(jié)果均為75ppm。現(xiàn)有技術(shù)中，苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)通常選用hplc-ms、gc-ms或hs-gc-ms方法檢測(cè)。其中較為成熟的方法
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了克服上述問題，本專利技術(shù)提供了一種氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)方法。本專利技術(shù)通過對(duì)色譜柱、檢測(cè)器、鬼峰捕集柱、進(jìn)樣盤溫度、流動(dòng)相a中的磷酸濃度、洗脫梯度及供試品溶液配制等方法參數(shù)的優(yōu)化，提高了檢測(cè)方法的專屬性、靈敏度和溶液穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)了采用一種hplc-uv檢測(cè)方法同時(shí)測(cè)定氫溴酸伏硫西汀中的4個(gè)苯磺酸酯類雜質(zhì)。
2、為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：
3、本專利技術(shù)提供了一種氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)方法，所述檢測(cè)方法包括：
4、(1)將氫溴酸伏硫西汀藥品溶于溶劑中，獲得待測(cè)液；
5、(2)利用高效液相色譜法對(duì)待測(cè)液進(jìn)行檢測(cè)，色譜條件為：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱，進(jìn)樣前加鬼峰捕集柱；色譜條件中的流動(dòng)相a為體積百分含量為0.01％～0.03％的磷酸溶液，流動(dòng)相b為乙腈；梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為：215～225nm。
6、進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)包括2,4-二甲基苯磺酸甲酯、2,4-二甲基苯磺酸乙酯、2,4-二甲基苯磺酸異丙酯和2,4-二甲基苯磺酸叔丁酯。
7、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(1)中，溶劑為甲醇和去離子水的混合溶液，其中甲醇與去離子水的體積比為(70～50)：(30～50)，優(yōu)選為60:40。
8、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述氫溴酸伏硫西汀藥品溶于溶劑中的濃度為：2～4g/l，優(yōu)選為3g/l。
9、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，所述色譜條件中的流動(dòng)相a為體積百分含量為0.02％的磷酸溶液。
10、進(jìn)一步的檢測(cè)方案中，所述步驟(2)中，檢測(cè)波長(zhǎng)為：220nm。
11、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，柱溫為30～40℃，優(yōu)選為35℃。
12、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，流速為0.8～1.2ml/min；優(yōu)選為1.0ml/min。
13、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，進(jìn)樣盤的溫度為2～8℃，優(yōu)選為5℃。
14、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，梯度洗脫的程序?yàn)椋?/p>
15、 時(shí)間(分鐘) 流動(dòng)相a(％) 流動(dòng)相b(％) 0～15 40 60 15～16 40～15 60～85 16～35 15 85 35～35.1 15～40 85～60 35.1～45 40 60
16、進(jìn)一步的技術(shù)方案中，所述步驟(2)中，按照外標(biāo)法計(jì)算待測(cè)液中苯磺酸酯類雜質(zhì)的量。
17、本專利技術(shù)的有益效果在于：
18、氫溴酸伏硫西汀中的雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多(共25個(gè))，主成分與已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)差異較大，且多含哌嗪結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致主成分及各已知雜質(zhì)的pka和極性范圍較寬，保留時(shí)間受流動(dòng)相的ph影響較大。本專利技術(shù)中對(duì)流動(dòng)相a中磷酸體積百分含量和洗脫梯度的篩選試驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)流動(dòng)相a選用低體積百分含量(0.01％～0.03％)磷酸水溶液并對(duì)洗脫梯度進(jìn)行優(yōu)化后，能夠?qū)崿F(xiàn)4個(gè)苯磺酸酯類雜質(zhì)與主成分及其他21個(gè)已知雜質(zhì)的分離；通過選用長(zhǎng)光程光纖紫外檢測(cè)器，并對(duì)進(jìn)樣濃度的優(yōu)化，提高了方法檢測(cè)的靈敏度；通過鬼峰捕集柱的使用，基本消除了空白基底干擾，改善了方法的專屬性；通過對(duì)樣品盤控溫的優(yōu)化，改善了供試品溶液的穩(wěn)定性，提高了分析方法的耐用性本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)方法包括：
2.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)包括2,4-二甲基苯磺酸甲酯、2,4-二甲基苯磺酸乙酯、2,4-二甲基苯磺酸異丙酯和2,4-二甲基苯磺酸叔丁酯。
3.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(1)中，溶劑為甲醇和去離子水的混合溶液，其中甲醇與去離子水的體積比為(70～50)：(30～50)，優(yōu)選為60:40。
4.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述氫溴酸伏硫西汀藥品溶于溶劑中的濃度為：2～4g/L，優(yōu)選為3g/L。
5.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述色譜條件中的流動(dòng)相A為體積百分含量為0.02％的磷酸溶液。
6.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，柱溫為30～40℃，優(yōu)選為35℃；
7.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(2)中，流速為0.8～1.2mL/min；優(yōu)選為1.0mL/min。
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1.一種氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)方法包括：
2.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述氫溴酸伏硫西汀中苯磺酸酯類雜質(zhì)包括2,4-二甲基苯磺酸甲酯、2,4-二甲基苯磺酸乙酯、2,4-二甲基苯磺酸異丙酯和2,4-二甲基苯磺酸叔丁酯。
3.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(1)中，溶劑為甲醇和去離子水的混合溶液，其中甲醇與去離子水的體積比為(70～50)：(30～50)，優(yōu)選為60:40。
4.如權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述氫溴酸伏硫西汀藥品溶于溶劑中的濃度為：2～4g/l，優(yōu)選為3g/l。
5.如權(quán)利要求1所述的檢...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郭志強(qiáng)，趙林，喬金鳳，王建林，李慧，鹿慧，孫迎基，李鐵軍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東京衛(wèi)制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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