【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及含有具有脲骨架的新型化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的針對與食欲素(orexin)受體、特別是與食欲素2型受體相關(guān)的疾病的治療藥或預(yù)防藥。具體而言，涉及發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止綜合征等疾病的治療藥或預(yù)防藥。
技術(shù)介紹
1、食欲素是分布在下丘腦外側(cè)區(qū)和其周邊區(qū)域的特定的神經(jīng)細胞中特異性產(chǎn)生的神經(jīng)肽。食欲素是主要存在于腦內(nèi)的g蛋白偶聯(lián)受體即食欲素受體的內(nèi)源性配體，且與食欲素受體結(jié)合。關(guān)于食欲素受體，已知有1型與2型這2種亞型(非專利文獻1)。
2、報告有使食欲素神經(jīng)細胞改性的轉(zhuǎn)基因小鼠中所產(chǎn)生的發(fā)作性睡病樣癥狀是通過腦室內(nèi)投予食欲素肽而進行改善(非專利文獻2)，還報告有通過食欲素的前體蛋白即食欲素前體物的敲除(ko)而引起發(fā)作性睡病樣的癥狀(非專利文獻3)，進而明確了發(fā)作性睡病患者的腦脊髓液中食欲素濃度顯著降低(非專利文獻4)，啟示發(fā)作性睡病是由于食欲素的缺乏而引起的。
3、此外，報告有遺傳性的發(fā)作性睡病的狗中食欲素2型受體的變異(非專利文獻5)，啟示食欲素2型受體與睡眠覺醒相關(guān)，進而明確了食欲素2型受體的ko小鼠中也會引起發(fā)作性睡病樣的癥狀(非專利文獻6)，也啟示食欲素2型受體刺激與覺醒維持作用的密切相關(guān)。根據(jù)這種背景，食欲素2型受體激動劑期待作為對以發(fā)作性睡病為代表的呈現(xiàn)睡眠過度癥狀的疾病有希望的治療藥。
4、近年來，報告有具有食欲素2型受體激動作用的化合物(專利文獻1)。
5、現(xiàn)有技術(shù)文獻
6、專利文獻
7、
8、非專利文獻
9、[非專利文獻1]cell、第92卷、573-585頁、1998年(cell,vol.92,573-585,1998)
10、[非專利文獻2]proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?of?theunited?states?of?america、第101卷、4649-4654頁、2004年(proc.natl.acad.sci.usa,vol.101,4649-4654,2004)
11、[非專利文獻3]cell、第98卷、437-451頁、1999年(cell,vol.98,437-451,1999)
12、[非專利文獻4]the?lancet、第355卷、39-40頁、2000年(the?lancet,vol.355,39-40,2000)
13、[非專利文獻5]cell、第98卷、365-376頁、1999年(cell,vol.98,365-376,1999)
14、[非專利文獻6]neuron、第38卷、715-730頁、2003年(neuron,vol.38,715-730,2003)
15、[非專利文獻7]brain、第130卷、1577-1585頁、2007年(brain,vol.130,1577-1585,2007)
16、[非專利文獻8]neuroscience?letters、第569卷、68-73頁、2014年(neuroscienceletters,vol.569,68-73,2014)
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)要解決的課題
2、本專利技術(shù)的課題在于提供對與食欲素2型受體相關(guān)的疾病，具體而言為發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止綜合征等疾病的治療藥或預(yù)防藥。
3、用于解決問題的手段
4、本專利技術(shù)人等進行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述式(1)所示的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽(以下，也有時稱為"本專利技術(shù)的化合物"。)對與食欲素2型受體相關(guān)的疾病、具體而言為發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止綜合征等疾病具有治療和預(yù)防效果，從而完成本專利技術(shù)。
5、即，本專利技術(shù)如以下所述。
6、[項1]
7、式(1)所示的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，
8、[化1]
9、
10、式中，
11、r1表示任選被取代的c6-10芳香族碳環(huán)基、任選被取代的5～10元的芳香族雜環(huán)基、任選被取代的c3-6飽和碳環(huán)基、任選被取代的4～10元的飽和雜環(huán)基、或氰基；
12、l1和l2各自獨立地表示單鍵、亞甲基(該亞甲基任選被1個以上相同或不同的c1-6烷基取代)、-nr6-、-c(＝o)-、-oc(＝o)-、-so-、-so2-、-s-、或氧原子；
13、r2表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選被取代的c1-6烷基、任選被取代的c1-6烷氧基、c(＝o)nr3r4或c(＝o)o-r5；
14、r3、r4、r5、r6各自獨立地表示氫原子或任選被取代的c1-6烷基；
15、環(huán)e表示任選被取代的5～10元的芳香族雜環(huán)基或任選被取代的4～10元的飽和雜環(huán)基；
16、環(huán)g表示任選被取代的c6-10芳香族碳環(huán)基、任選被取代的5～10元的芳香族雜環(huán)基、任選被取代的c3-6飽和碳環(huán)基、或任選被取代的4～10元的飽和雜環(huán)基；
17、a表示氧原子或硫原子。
18、[項2]
19、根據(jù)項1的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
20、r2～r6中的"任選被取代的c1-6烷基"中的能取代的取代基各自獨立地為1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷氧基、或c3-7環(huán)烷基，"任選被取代的c1-6烷氧基"中的能取代的取代基各自獨立地為1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、或c3-7環(huán)烷基，
21、r1的c6-10芳香族碳環(huán)基、5～10元的芳香族雜環(huán)基、c3-6飽和碳環(huán)基、和4～10元的飽和雜環(huán)基中的能取代的取代基各自獨立地為選自鹵素原子、羥基、c6-10芳香族碳環(huán)基(該c6-10芳香族碳環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、c1-6烷基(該烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、c3-7環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、c1-6烷基氨基(該烷基氨基中的烷基任選被鹵素原子、羥基或c3-7環(huán)烷基取代)、c3-7環(huán)烷氧基(該環(huán)烷氧基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、氰基、c1-6烷氧基(該烷氧基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、或c3-7環(huán)烷基取代)和5～10元的芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)中的1個以上的取代基，
22、環(huán)e和環(huán)g的c6-10芳香族碳環(huán)基、5～10元的芳香族雜本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.式(1)所示的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其由式(2)所示：
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為氰基或選自下述式(1a-1)至(1a-6)中的任一者，
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)G為選自下述式(1b-1)至(1b-7)中的任一者，
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)E為選自下述式(1c-1)至(1c-4)中的任一者，
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)E為選自下述式(1c-11)至(1c-41)中的任一者，
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其由式(3)所示，
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L1為單鍵、-CH2-、或氧
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為選自下述式(1a-1)至(1a-3)中的任一者，
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)G為選自下述(1b-1)至(1b-3)中任一者，
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2為F、Cl、Br中任一鹵素原子，且A為氧原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1由以下式(1a-1)所示，
14.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1表示以下式(1a-2)，
15.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為選自下述式(1a-21)至(1a-25)中的任一者，
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ra4(CRa4存在多個時，各Ra4各自獨立)為C6-10芳香族碳環(huán)基(該C6-10芳香族碳環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基(該烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基取代)、C3-7環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、或5～10元的芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1表示以下的式(1a-3)，
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為選自下述式(1a-31)至(1a-34)中的任一者，
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ra4(CRa4存在多個時，各Ra4各自獨立)為C1-6烷基(該烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基或C3-7環(huán)烷基取代)、C3-7環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(該烷氧基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、或C1-6烷氧基取代)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)G由下述式(1b-2)所示，
21.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)G由下述式(1b-1)所示，
22.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)G由下述式(1b-3)表示，
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其選自以下化合物：
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其選自以下化合物：
25.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～24中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
26.與食欲素2型受體相關(guān)的疾病的治療藥，其含有權(quán)利要求1～24中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
27.發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止綜合征、伴隨發(fā)作性睡病樣癥狀的發(fā)作性睡病...
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.式(1)所示的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其由式(2)所示：
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為氰基或選自下述式(1a-1)至(1a-6)中的任一者，
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)g為選自下述式(1b-1)至(1b-7)中的任一者，
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)e為選自下述式(1c-1)至(1c-4)中的任一者，
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)e為選自下述式(1c-11)至(1c-41)中的任一者，
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其由式(3)所示，
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，l1為單鍵、-ch2-、或氧原子中任一者。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為選自下述式(1a-1)至(1a-3)中的任一者，
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)g為選自下述(1b-1)至(1b-3)中任一者，
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r2為f、cl、br中任一鹵素原子，且a為氧原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1由以下式(1a-1)所示，
14.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1表示以下式(1a-2)，
15.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為選自下述式(1a-21)至(1a-25)中的任一者，
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，ra4(cra4存在多個時，各ra4各自獨立)為c6-10芳香族碳環(huán)基(該c6-10芳香族碳環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、c1-6烷基(該烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、c3-7環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、或5～10元的芳香族雜環(huán)基(該芳香族雜環(huán)基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1表示以下的式(1a-3)，
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1為選自下述式(1a-31)至(1a-34)中的任一者，
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，ra4(cra4存在多個時，各ra4各自獨立)為c1-6烷基(該烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷氧基或c3-7環(huán)烷基取代)、c3-7環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基取代)、c1-6烷氧基(該烷氧基任選被1或2個以上的相同或不同的鹵素原子、羥基、或c1-6烷氧基取代)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)g由下述式(1b-2)所示，
21.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)g由下述式(1b-1)所示，
22.根據(jù)權(quán)利要求1～19中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)g由下述式(1b-3)表示，
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其選自以下化合物：
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其選自以下化合物：
25.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～24中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
26.與食欲素2型受體相關(guān)的疾病的治療藥，其含有權(quán)利要求1～24中任一項所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
27.發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止綜合征、伴隨發(fā)作性睡病樣癥狀的發(fā)作性睡病綜合征、帕金森病所伴隨的睡眠過度、路易小體癡呆所伴隨的睡眠過度、伴隨白天的睡眠過度的睡眠過度綜合征(例如，克萊恩-萊文綜合征、伴隨睡眠過度的重度抑郁、路易小體癡呆、帕金森病、進行性核上性麻痹、普拉德-威利綜合...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：小宮正文，上杉惇一郎，井手上英司，李鐘光，田中大輔，船越雄太，
申請(專利權(quán))人：住友制藥株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：
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