本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種式（Ⅰ）表示的４″－苯并咪唑－５－甲酰基－肼基甲酸酯克拉霉素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，Ｒ１為氫、乙酰基或苯甲酰基；Ｒ２為氫、脂肪烴基、鹵代烴或取代芳香烴基；Ｒ３為氫、脂肪烴基、鹵素、鹵代烴、芐基或取代的芐基。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及其其制備的中間產(chǎn)物及方法、涉及其與無機(jī)或有機(jī)酸形成的可接受的加成鹽、涉及藥物組合物及其用于治療細(xì)菌感染的用途。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物對(duì)敏感金黃色葡萄球菌、敏感肺炎鏈球菌以及敏感的化膿鏈球菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性，對(duì)不同耐藥基因介導(dǎo)的耐藥肺炎鏈球菌也表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)的抑菌活性。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種4"-苯并咪唑-5-甲酰基_胼基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制 備方法，以及中間體。
技術(shù)介紹
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為一類重要的抗感染藥物，因其抗菌活性好，無過敏反應(yīng)，副 作用小，安全性高，經(jīng)過近50年的發(fā)展，已成為臨床應(yīng)用僅次于β -內(nèi)酰胺類抗生素的第二 大類抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。紅霉素作為第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，曾廣 泛用于治療金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌以及肺炎支原體等引起的感染，尤其 適用于青霉素過敏者。然而由于對(duì)酸介質(zhì)不穩(wěn)定、生物利用度低等致使其應(yīng)用受到限制。以 克拉霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素解決了此問題，并極大地改善了其藥效和藥物動(dòng) 力學(xué)方面的性質(zhì)。克拉霉素(化學(xué)名6-0_甲基紅霉素Α)別名甲紅霉素，是一種半合成大環(huán)內(nèi)酯抗 生素。目前普遍采用紅霉素A 9-肟衍生物作為中間體制備。它是紅霉素經(jīng)肟化、保護(hù)肟基、 脫去肟基保護(hù)基、以及去肟化等多步反應(yīng)制備克拉霉素(見歐洲專利0158467 ；0195960 ； 0269938和0272110以及國際公開W09736912和W09736913)，是紅霉素C-6位-OH甲基化 的產(chǎn)物。該化合物對(duì)酸性介質(zhì)穩(wěn)定、組織滲透性好、不良反應(yīng)少。此外，克拉霉素抗菌譜相 對(duì)較廣，抗菌作用與紅霉素相當(dāng)或是有所提高，而且是對(duì)一些重要的革蘭陰性桿菌的活性 明顯優(yōu)于紅霉素，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯抗生素在抗革蘭陰性菌方面的不足。但是，隨著抗生素 的廣泛應(yīng)用，特別是持續(xù)、不當(dāng)使用，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)臨床常用的抗生素產(chǎn)生了不可忽視的耐藥 性，嚴(yán)重影響了臨床療效。因此，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素深入探索，開發(fā)抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣 的新穎大環(huán)內(nèi)酯抗生素，解決耐藥菌感染這一嚴(yán)峻問題，已經(jīng)成為抗感染領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。4 “ -OH修飾的大環(huán)內(nèi)酯類化合物是近十年來報(bào)道的一類新型大環(huán)內(nèi)酯類衍生 物。該類化合物是在大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中C-3位克拉定糖的C-4"位引入不同側(cè)鏈而制得。研 究表明C-4"位是大環(huán)內(nèi)酯抗生素十分有潛力的修飾位點(diǎn)，在這個(gè)位點(diǎn)引入不同的氨基甲 酸酯側(cè)鏈?zhǔn)情_發(fā)抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的有效方法。然而，引入不同的側(cè)鏈對(duì)大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素的抗菌活性、抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及毒副作用的影響差異較大，因此，引入適 當(dāng)長(zhǎng)度，適當(dāng)極性的側(cè)鏈對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類化合物發(fā)揮更好的療效起到了至關(guān)重要的作用。目前，已報(bào)道的4 〃 -OH修飾的大環(huán)內(nèi)酯衍生物(美國專利US6025350、 US20080249033 ；世界專利 W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942, W02006050943.W02008014221 ；中國專利CN1980945等)涉及通過在4〃 -OH上引入酯基、 氨甲酰基或甲酰胺基連接一系列1-6個(gè)原子長(zhǎng)度的脂肪鏈取代，并以雙鍵、三鍵、醚，肟或 胺鍵在末端連接不同長(zhǎng)度的脂肪鏈，取代五元、六元單雜環(huán)、苯環(huán)或10個(gè)原子的取代駢和 雙雜環(huán)(萘環(huán)、喹唑啉、苯并飽和六元環(huán))，或含有不飽和酮基的10個(gè)原子芳雜環(huán)，苯并噻 吩環(huán)，甚至在芳雜環(huán)上仍存在結(jié)構(gòu)較大的取代基。然而現(xiàn)有專利上引入的4"位修飾的側(cè)鏈，雖然結(jié)構(gòu)各異，但是存在側(cè)鏈長(zhǎng)度過長(zhǎng)的缺點(diǎn)，側(cè)鏈在伸入多肽通道的過程中容易造成 片段堆積，這種過度堆積有可能會(huì)影響去氧氨基糖上的2' -OH與活性必須基團(tuán)相互結(jié)合， 從而影響抗菌活性的發(fā)揮。因此選擇適當(dāng)長(zhǎng)度的側(cè)鏈?zhǔn)谴蟓h(huán)內(nèi)酯類衍生物發(fā)揮良好活性的 關(guān)鍵問題。此外，有些4" -OH修飾的克拉霉素衍生物，由于側(cè)鏈上連有一些不穩(wěn)定的基團(tuán)， 如酯鍵在體內(nèi)容易水解或醚鍵易于氧化等，還有一些取代的雜環(huán)在體內(nèi)不穩(wěn)定易于開環(huán) 等，都將影響化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合，從而降低了抗菌活性。因此選擇適當(dāng)?shù)倪B接基團(tuán)，保持 化合物良好的構(gòu)型和穩(wěn)定性是大環(huán)內(nèi)酯類衍生物發(fā)揮良好活性的必要條件。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本專利技術(shù)提供了一類側(cè)鏈長(zhǎng)度適當(dāng)、抗菌活性好、構(gòu)型穩(wěn)定的大 環(huán)內(nèi)酯類衍生物4"-苯并咪唑-5-甲酰基-胼基甲酸酯克拉霉素衍生物，并提供了其制 備方法，以及其制備中涉及的中間體。本專利技術(shù)是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種式(I )表示的4"-苯并咪唑-5-甲酰基_胼基甲酸酯克拉霉素衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽 其中，R1為氫、乙酰基或苯甲酰基；R2為氫、脂肪烴基、鹵代烴或取代芳香烴基；R3 為氫、脂肪烴基、鹵素、鹵代烴、芐基或取代的芐基。所述R2為氫、甲基、乙基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、丙基、異丙基、苯基、對(duì)甲 基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、 2-0H-5-氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)三氟甲基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)二甲氨基苯基、對(duì) OH苯基、對(duì)氟苯基、3，5- 二甲基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，5- 二溴苯基或2-0H-3，5- 二 溴苯基中的任一種。優(yōu)選的，R2是氫、甲基、乙基、三氟甲基、丙基、異丙基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基 苯基、鄰甲氧基苯甲醛、間甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、鄰氯苯基、2-0H-5-氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì) 三氟甲基苯基、對(duì)硝基苯基或間硝基苯基。所述R3為氫、甲基、乙基、三氟甲基、氯、溴、芐基、對(duì)甲基芐基、2-甲基芐基、3-甲 基芐基、對(duì)氯芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、對(duì)甲氧基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、對(duì) 二甲氨基芐基、對(duì)硝基芐基或3-硝基芐基中的任一種。優(yōu)選的，R3是氫。一種制備式(I )表示的4"-苯并咪唑-5-甲酰基-胼基甲酸酯克拉霉素衍生 物的方法，包括以下步驟式(III)的化合物與2-脂肪烴基取代-IH-苯并咪唑-5-甲酰胼，在N，N-二甲 基甲酰胺中反應(yīng)，催化劑1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0) i^一烯_7(08扔，于0 651反應(yīng)2 24h，生成式(I )的化合物，其中，R1為乙酰基或苯甲酰基，R2為脂肪烴基，R3為氫；或式(III)的化合物與80%水合胼在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，催化劑1，8_ 二 氮雜二環(huán)(5，4，0) i^一烯_7(08扔，于0 401反應(yīng)2 2411，生成中間體(VI)；然后將中 間體(VI)與2-取代芳香烴基-IH-苯并咪唑-5-甲酰氯，在無水四氫呋喃中反應(yīng)，加入三 乙胺為縛酸劑，0 40°C攪拌2 10小時(shí)，得到式(I )的化合物，其中R1為乙酰基或苯甲 酰基，R2為取代芳香烴基，R3為氫；然后，進(jìn)一步在甲醇溶劑中醇解脫去2'-位上的酰基， 產(chǎn)生式(I )的化合物；其中R1為氫，R2為脂肪烴基或取代芳香烴基，R3為氫。一種藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的藥學(xué)有效量的由式(I )表 示的4"-苯并咪唑-5-甲酰基-胼基甲酸酯克拉霉素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包 含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；其中，R1為氫、乙酰基或苯甲酰基；R2為氫、脂肪烴基或取代芳香烴基；R3為氫、脂 肪烴基、芐基或取代的芐基。一種如式(II)的中間體 其中，R1為乙酰基或苯甲酰基。其制備方法為將通式(IV )的克拉霉素的2' -OH乙酰化保護(hù)，酰化試劑為醋 酐、醋酸、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯中的任一種，在無機(jī)或有機(jī)堿在下，以丙酮、 乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷為溶劑，在0 40°C的溫度下反應(yīng)12 48h，即生成具有式 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式（Ⅰ）表示的４″－苯并咪唑－５－甲酰基－肼基甲酸酯克拉霉素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］為氫、乙酰基或苯甲酰基；Ｒ↓［２］為氫、脂肪烴基、鹵代烴或取代芳香烴基；Ｒ↓［３］為氫、脂肪烴基、鹵素、鹵代烴、芐基或取代的芐基。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：馬淑濤，馬陳晨，齊昀坤，馬曉東，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：88[中國|濟(jì)南]
還沒有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。