【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及有機合成領域，特別是涉及一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法。
技術介紹
1、頭孢硫脒是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬于第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對革蘭氏陽性菌具有很好的效果，是一種抗g+腸球菌的專屬頭孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血病、肺炎、腦膜炎等感染，臨床使用無菌結(jié)晶性粉末。
2、頭孢硫脒的雜質(zhì)有多種，現(xiàn)有技術中已經(jīng)分析得到的有二乙酰頭孢硫脒、頭孢硫脒內(nèi)酯、頭孢硫脒雜質(zhì)c和頭孢硫脒雜質(zhì)1。然而，在對頭孢硫脒的供試品進行hplc分析時發(fā)現(xiàn)，其中還存在保留時間與頭孢硫脒保留時間相近的未知雜質(zhì)，在分析中兩個分離也較為困難，僅以保留時間判斷常引起誤判，這也限制了頭孢硫脒質(zhì)量的進一步優(yōu)化提升。
3、現(xiàn)有技術中并不存在對該雜質(zhì)的相關報道，也不存在該雜質(zhì)的對照品及相關的制備方法。因此，如果能夠有效分析并制備出該雜質(zhì)對照品對于進一步提升頭孢硫醚的質(zhì)量控制具有重要的現(xiàn)實意義。
技術實現(xiàn)思路
1、本專利技術通過提供一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，解決了現(xiàn)有技術中頭孢硫脒中雜質(zhì)無法確認的問題。
2、為解決上述技術問題，本專利技術提供了一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，包括如下步驟：
3、步驟一：以7-daca和溴乙酰溴為原料制備溴乙酰溴-7-daca；
4、
5、步驟二：以溴乙酰溴-7-daca和n’n-二異丙基硫脲為原料，反應生成去乙酰氧基頭孢硫脒；
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7、在本專利技術一個較佳實施例中，所述步驟一包括如下步驟：
8、(11)一次縮合反應：將7-daca溶解于反應瓶中，然后在0～5℃下滴加溴乙酰溴，反應生成溴乙酰溴-7-daca；
9、(12)酸化冷卻結(jié)晶：控制反應溫度在0～5℃，向步驟(1)的反應液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)ph值至1～2，保溫析晶后抽濾、洗滌，取濾餅；
10、(13)干燥：將步驟(2)中的濾餅放入真空干燥設備中干燥，得到所述溴乙酰溴-7-daca。
11、在本專利技術一個較佳實施例中，所述步驟(11)中，所述7-daca溶解于純化水、丙酮和碳酸鈉的混合液中。
12、在本專利技術一個較佳實施例中，所述一次縮合反應的工藝條件為：所述溴乙酸溴在0℃下滴加，30min內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫反應0.5～1h。
13、在本專利技術一個較佳實施例中，所述步驟(13)中，所述干燥的工藝條件為：溫度45～55℃，真空度-0.09～0.09mpa，時間30～90min。
14、在本專利技術一個較佳實施例中，所述步驟二包括如下步驟：
15、(21)二次縮合反應：將溴乙酰溴-7-daca溶于反應瓶中，然后再加入n’n-二異丙基硫脲進行二次縮合反應，得到含有去乙酰氧基頭孢硫脒的反應液；
16、(22)冷卻結(jié)晶：將步驟(21)中的反應液冷卻降溫，使其中的去乙酰氧基頭孢硫脒結(jié)晶析出，抽濾、洗滌；
17、(23)干燥：將步驟(22)中洗滌后的乙酰氧基頭孢硫脒放入真空干燥箱中干燥，得到所述乙酰氧基頭孢硫脒。
18、在本專利技術一個較佳實施例中，所述步驟(21)中，所述溴乙酰溴-7-daca溶解于二氯甲烷和三乙胺的混合液中。
19、在本專利技術一個較佳實施例中，所述二次縮合反應的工藝條件為：溫度35～40℃，時間1～1.5h。
20、在本專利技術一個較佳實施例中，還包括步驟三：將步驟二中制備的去乙酰氧基頭孢硫脒通過溶解、脫色、結(jié)晶、過濾、干燥，得到去乙酰氧基頭孢硫脒精品。
21、在本專利技術一個較佳實施例中，所述去乙酰氧基頭孢硫脒精品的收率為80％以上，純度為96.5％以上。
22、本專利技術的有益效果是：本專利技術一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，通過從頭孢硫脒原料雜質(zhì)頭孢7-aca出發(fā)，創(chuàng)造性地以頭孢7-aca中必然含有的雜質(zhì)7-daca為原料，先后與溴乙酰溴和n’n-二異丙基硫脲通過兩次縮合反應生成雜質(zhì)對照品—去乙酰氧基頭孢硫脒，為頭孢硫脒的質(zhì)量控制提供更加可靠的參考基準，對進一步提升頭孢硫脒的質(zhì)量具有重要的意義。
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1.一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟一包括如下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟(11)中，所述7-DACA溶解于純化水、丙酮和碳酸鈉的混合液中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述一次縮合反應的工藝條件為：所述溴乙酸溴在0℃下滴加，30min內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫反應0.5～1h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟(13)中，所述干燥的工藝條件為：溫度45～55℃，真空度-0.09～0.09MPa，時間30～90min。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟二包括如下步驟：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟(21)中，所述溴乙酰溴-7-DACA溶解于二氯甲烷和三乙胺的混合液中。<...
【技術特征摘要】
1.一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟一包括如下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟(11)中，所述7-daca溶解于純化水、丙酮和碳酸鈉的混合液中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述一次縮合反應的工藝條件為：所述溴乙酸溴在0℃下滴加，30min內(nèi)滴完，滴完后繼續(xù)保溫反應0.5～1h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種去乙酰氧基頭孢硫脒的合成方法，其特征在于，所述步驟(13)中，所述干燥的工藝條件為：溫度45～55℃，真空度-0.09～0.09mpa，時間30～90min。
6.根據(jù)權(quán)利...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：史加桂，孫征宇，衛(wèi)耿虎，
申請(專利權(quán))人：江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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