粗葉懸鉤子總生物堿的新用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了粗葉懸鉤子總生物堿在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物。本發(fā)明專利技術(shù)粗葉懸鉤子總生物堿是從中藥材粗葉懸鉤子根部提取的有效成分，對(duì)高脂飲食動(dòng)物模型中肝細(xì)胞脂肪變性及肝內(nèi)脂類聚集有明顯的改善或逆轉(zhuǎn)效果，并能降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量，升高高密度脂蛋白膽固醇含量，表明粗葉懸鉤子總生物堿對(duì)非酒精性脂肪肝有較好的治療作用，尤其針對(duì)單純性脂肪肝的藥效較佳，為臨床提供了一種新的用藥選擇。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及粗葉懸鉤子總生物堿的新用途，具體地，是在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途，屬于藥物領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
粗葉懸鉤子(Rubus?alceaefolius?Poir.，RAP)，為薔薇科植物粗葉懸鉤子的根、葉，又名大葉蛇泡竻、大破布刺、老虎泡、虎掌竻、九月泡等，藥用資源豐富，主要分布于我國江蘇、江西、福建、臺(tái)灣、湖南、廣東、廣西、貴州、云南等地，生于海拔500～2000m的向陽山坡、山谷雜木林內(nèi)或沼澤灌叢中以及路旁巖石間，其根、葉入藥，味甘淡性平，具有活血祛瘀，清熱止血等功效，主治慢性肝炎，痢疾，腸炎，乳腺炎，口腔炎，行軍性血紅蛋白尿，外傷出血，肝脾腫大，跌打損傷，風(fēng)濕骨痛等。文獻(xiàn)報(bào)道粗葉懸鉤子中主要含有三萜、黃酮、鞣質(zhì)、甾醇、生物堿、氨基酸等成分。陳旺，等，粗葉懸鉤子化學(xué)成分及要離作用研究進(jìn)展，《亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥》，2009年4卷7期，報(bào)道從粗葉懸鉤子的葉中分離得到的三萜類成分，分別為2α，3β-二羥基-烏蘇-12-烯-28-酸、2α，3β，19α-三羥基-烏蘇-2-烯-28-酸、2α，3β，19α，23-四羥基-烏蘇-12-烯-28-酸-28-O-β-D-葡萄糖苷、2α，3β，19α，23，24-五羥基-齊墩果-12-烯-18-酸-28-O-β-D-葡萄糖苷和2α，3β，19α-三羥基-烏蘇-12-烯-23，28-二酸-28-O-β-D-葡萄糖苷；從葉中分離的2個(gè)黃酮類成分，分別為3，5，7，3/，4/-五羥基黃酮-3-O-[(2-O-α-L-鼠李糖基)]-(6-O-α-L-鼠李糖基)-β-D-半乳糖苷以及金絲桃苷。從粗葉懸鉤子中分離的3個(gè)鞣質(zhì)類成分，分別為sanguiin?H-2ethyl?ester、1，2，3，6-tetra-O-galloyl-β-D-glucopy-ranose、1，2，3，4，6-penta-O-gal?loyl-β-D-glucopy-ranose。對(duì)粗葉懸鉤子活性成分的報(bào)道，如：葉蕻芝，等，粗葉懸鉤子對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷的治療作用研究，《中醫(yī)藥學(xué)刊》，2005年23卷5期，以CCl4建立大鼠急性肝損傷模型，考察粗葉懸鉤子水煎液對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷的治療作用，結(jié)果表明，粗葉懸鉤子水煎液能降低CCl4所致小鼠血清中異常增高的ALT、AST及肝組織中異常增高的MDA、NO的含量，同時(shí)升高SOD含量，且能改善肝臟病理損傷。黃玲，等，粗葉懸鉤子根部提取物對(duì)急性肝損傷大鼠血清NO和肝組織SOD、MDA的影響，《中國中醫(yī)藥科技》，2008年15卷1期，通過以CCl4建立大鼠急性肝損傷模型，考察粗葉懸鉤子根部總生物堿、總多糖、總黃酮對(duì)急性肝損傷的治療作用。結(jié)果表明，粗葉懸鉤子根部總生物堿能明顯降低大鼠血清中異常增高的NO及肝組織中MDA含量(P＜0.01)，提高肝組織中SOD活性，減輕大鼠肝細(xì)胞壞死程度。總多糖、總黃酮對(duì)大鼠血清NO及肝組織中SOD、MDA有一定影響，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。洪振豐，等，粗葉懸鉤子根部提取物對(duì)急性肝損傷大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6的影響，《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》，2007年27卷6期，通過以CCl4建立大鼠急性肝損傷模型，考察粗葉懸鉤子根部總生物堿、總多糖、總黃酮對(duì)急性肝損傷的治療作用；結(jié)果表明，粗葉懸鉤子根部總多糖能明顯降低大鼠血清中異常增高的含量TNF-α、IL-1β、IL-6(P＜0.01)減輕大鼠肝細(xì)胞壞死程度，總生物堿、總黃酮對(duì)大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6含量有一定影響但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。-->目前報(bào)道的文獻(xiàn)均是粗葉懸鉤子根部總生物堿治療肝損傷，急性肝損傷是受化學(xué)物質(zhì)急性損傷產(chǎn)生的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞普遍濁腫，出現(xiàn)以中央靜脈為中心的局灶性肝細(xì)胞變性、壞死和炎細(xì)胞浸潤為特征的炎癥表現(xiàn)。非酒精性脂肪肝的發(fā)病原因是在長期高脂高糖飲食條件下造成過多的脂肪酸在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，從而造成肝細(xì)胞脂肪變性，當(dāng)肝內(nèi)脂質(zhì)超過肝臟濕重的5％即定義為脂肪肝。其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史，致病因素主要是由高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動(dòng)的生活方式、IR、代謝綜合征及其組分(肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病)；其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic?simple?fatty?liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。病理切片上出現(xiàn)程度不同的彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性，脂變肝細(xì)胞極度腫脹，成圓形，體積較正常組明顯增加，胞漿內(nèi)充滿大量脂肪空泡，細(xì)胞界限不清，脂肪變及氣球樣變性，脂肪肝大鼠所有標(biāo)本小葉內(nèi)均可見炎癥細(xì)胞浸潤或散在的點(diǎn)狀或融合壞死。其中，單純性脂肪肝的肝小葉中存在肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積，輕度單純性脂肪肝時(shí)占小葉的1/3-1/2，中度時(shí)占小葉的1/2-2/3，重度時(shí)占小葉的2/3以上或者肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性呈魚網(wǎng)狀，但無其他明顯組織學(xué)改變，即無炎癥、壞死和纖維化。因此肝損傷和非酒精性脂肪肝有本質(zhì)的區(qū)別，具有治療肝損傷的藥物并不是一定具有治療非酒精性脂肪肝的作用。目前，沒有文獻(xiàn)報(bào)道將粗葉懸鉤子總生物堿用于治療非酒精性脂肪肝。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供粗葉懸鉤子總生物堿的新用途，即在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。本專利技術(shù)的另一目的是提供了一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物。本專利技術(shù)提供了粗葉懸鉤子總生物堿在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的藥物是治療單純性脂肪肝的藥物。其中，所述的粗葉懸鉤子總生物堿中含有總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，大于95％w/w。其中，所述的粗葉懸鉤子總生物堿來源于薔薇科植物粗葉懸鉤子Rubusalceaefolius?Poir.根部提取物。其中，所述的提取物是70-95％乙醇提取物。其中，所述的提取物是85％乙醇提取物。本專利技術(shù)還提供了一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，它是由有效量的粗葉懸鉤子總生物堿為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。其中，所述的制劑是口服制劑。本專利技術(shù)粗葉懸鉤子總生物堿是從中藥材粗葉懸鉤子根部提取的有效成分，對(duì)高脂飲食動(dòng)物模型中肝細(xì)胞脂肪變性及肝內(nèi)脂類聚集有明顯的改善或逆轉(zhuǎn)效果，并能降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量，升高高密度脂蛋白膽固醇含量，表明粗葉懸鉤子總生物堿對(duì)非酒精性脂肪肝有較好的治療作用，尤其針對(duì)單純性脂肪肝的藥效較佳，為臨床提供了一種新的用藥選擇。-->顯然，根據(jù)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本專利技術(shù)上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本專利技術(shù)上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本專利技術(shù)上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本專利技術(shù)的范圍。附圖說明圖1：正常組HE染色肝組織(左葉)病理切片光鏡視圖，放大倍數(shù)為40×。圖2-3：脂肪肝模型組HE染色肝組織(左葉)病理切片光鏡視圖，放大倍數(shù)依次為40×、100×。圖4-5：PPC對(duì)照組HE染色肝組織(左葉)病理切片光鏡視圖，放大倍數(shù)依次為40×、100×。圖6-7：TARAP低劑量組HE染色肝組織(左葉)病理切片光鏡視圖，放大倍數(shù)依次為40×、100×。圖8-9：TARA本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
粗葉懸鉤子總生物堿在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。

【技術(shù)特征摘要】
1.粗葉懸鉤子總生物堿在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述的藥物是治療單純性脂肪肝的藥物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的粗葉懸鉤子總生物堿中含有總生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)，大于95％w/w。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：所述的粗葉懸鉤子總生物堿來源于薔薇科植物粗葉懸鉤子Rubus?alceaefolius...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：洪振豐，趙錦燕，鄭海音，周建衡，徐偉，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：福建中醫(yī)藥大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：35[中國|福建]