【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于抑菌藥物，具體涉及一種酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑及制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、在抗生素出現(xiàn)以前，人們幾乎無法治愈微生物感染所致疾病。1939年7月科學家首次提純了青霉素，發(fā)現(xiàn)可以有效殺死革蘭陽性菌。1944年，青霉素正式作為藥物在醫(yī)學上使用，從而挽救了無數(shù)的細菌感染病人。20世紀40年代至60年代，多種不同類型的抗生素被依次被開發(fā)并應(yīng)用，抗生素的發(fā)展進入黃金期。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，臨床上細菌對常用抗生素的耐藥性也不斷增強，耐藥性的出現(xiàn)降低了抗生素的療效。細菌產(chǎn)生耐藥性，主要有天然耐藥和獲得性耐藥兩種形式。耐藥機制主要包括藥物被泵排出、抗生素靶點修改、主動外排機制等。耐藥性問題在當今世界仍然嚴重影響著人們的健康。耐藥性會隨著細菌傳下去，從而產(chǎn)生了超級細菌(多重耐藥性細菌)，它的出現(xiàn)給人們帶來了巨大的災難，在臨床治療上產(chǎn)生了許多的棘手問題。因此，耐藥性問題依然非常嚴峻。為此，人類需要不斷研發(fā)新的藥物。
2、目前上市的抗生素類藥物主要有四種作用機制，包括抑制細胞壁合成、抑制蛋白質(zhì)合成、抑制dna復制、抑制葉酸的生物合成。例如，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以加速白細胞的凋亡，其作用機制主要包括利用羥基將苷鍵與分子糖連接，從而抑制蛋白質(zhì)合成。肽脫甲酰基酶(pdf)是存在于細菌體內(nèi)一種參與細菌蛋白質(zhì)合成的金屬酶，核糖體-新生鏈復合物(rnc)在到達pdf催化位點后在n末端蛋氨酸殘基處發(fā)生共翻譯去酰基化，負責催化幾乎所有細菌的甲酰化/去甲酰化步驟。pdf的獨特之處在于它存在于人類病原體中，當肽脫甲酰酶發(fā)生突變或缺失時，細菌
3、盡管細菌pdf早在四十多年前就被發(fā)現(xiàn)，但直到20世紀90年代末，才有了一種穩(wěn)定的天然酶制劑可用，隨后才引發(fā)了各種抑制物化學類型和臨床前候選藥物的開發(fā)、篩選和隨后的報告。多年來，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量結(jié)構(gòu)多樣的pdf抑制劑[22]。放線酰胺素(actinonin)是首個被發(fā)現(xiàn)的天然pdf抑制劑，來自鏈霉菌，但由于結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差和清除速度快而無法上市。到目前為止，已報道的pdf抑制劑大多是放線酰胺素的多肽或假肽類似物，此后幾種基于放線酰胺素骨架的合成pdf抑制劑如lbk-611、lbm-415、bb-3497、gsk1322322、bb-83698、vrc4307也已被設(shè)計并推進到臨床前和臨床研究(合成路線如下所示)。
4、
5、盡管這些pdf抑制劑表現(xiàn)出廣譜抗菌活性，但其藥代動力學特性較差，體內(nèi)活性較弱。lbm-415和gsk1322322分別是i期和ii期臨床試驗的候選藥物，但存在高鐵血紅蛋白血癥和產(chǎn)生反應(yīng)性有毒代謝物等主要毒性問題。因此pdf抑制劑的結(jié)構(gòu)特征、意義和發(fā)展以及現(xiàn)有抑制劑的局限性，都促使我們進行了新型pdf抑制劑的設(shè)計、合成、電子研究和生物篩選等。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)解決的技術(shù)問題是提供了一種酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑及制備方法，與現(xiàn)有藥物不同，該類肽脫甲酰基酶抑制劑以酰肼為基本特征，具有毒性小，活性高，結(jié)構(gòu)新穎的特性，能夠用于制備抑菌制劑。
2、本專利技術(shù)為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：
3、
4、其中r1為正丁基或環(huán)戊甲基；r2為氫、c1-8直鏈烷基、c3-8環(huán)狀烷基、苯基、取代苯基、取代聯(lián)苯基或雜環(huán)基。
5、進一步限定，所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式中r2具體為：
6、
7、本專利技術(shù)所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(1)所示化合物的合成步驟為：
8、步驟s1：式a所示化合物中的羧基在縮合劑edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺)、hobt(1-羥基苯并三唑)和nmm(n-甲基嗎啡啉)的共同作用下與肼基化合物反應(yīng)制備得到酰肼化合物b；
9、步驟s2：酰肼化合物b在三氟醋酸和二氯甲烷中反應(yīng)，脫除胺基保護基得到式c所示化合物；
10、步驟s3：式c所示化合物與式d所示化合物在hatu(2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)和dipea(n,n-二異丙基乙胺)作用下縮合得到化合物e；
11、步驟s4：式e所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反應(yīng)，脫除pmb基團得到目標產(chǎn)物式(1)所示化合物；
12、合成過程對應(yīng)的合成路線為：
13、
14、本專利技術(shù)所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(2)所示化合物的合成步驟為：
15、步驟s1：式f所示化合物中的羧基在縮合劑edci、hobt和nmm的共同作用下與肼基化合物反應(yīng)制備得到酰肼化合物g；
16、步驟s2：酰肼化合物g在三氟醋酸和二氯甲烷中反應(yīng)，脫除肼基保護基得到式h所示化合物；
17、步驟s3：式h所示化合物與式d所示化合物在hatu和dipea作用下縮合得到式i所示化合物；
18、步驟s4：式i所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反應(yīng)，脫除pmb基團得到目標產(chǎn)物式(2)所示化合物；
19、合成過程對應(yīng)的合成路線為：
20、
21、本專利技術(shù)所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(3)所示化合物的合成過程為：基于式(1)所示化合物的合成路線，將式a所示化合物boc-l-脯氨酸更換為(2s)boc-胺基-2,5-二氫吡咯-2-羧酸，其它反應(yīng)條件及反應(yīng)原料同式(1)所示化合物的合成路線，最終得到式(3)所示化合物。
22、本專利技術(shù)所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(4)所示化合物的合成過程為：基于式(2)所示化合物的合成路線，將式f所示化合物1-boc胺基-l-脯氨酸更換為(2s)boc-胺基-2,5-二氫吡咯-2-羧酸，其它反應(yīng)條件及反應(yīng)原料同式(2)所示化合物的合成路線，最終得到式(4)所示化合物。
23、本專利技術(shù)所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑在制備抑菌制劑中的應(yīng)用。
24、本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和有益效果：本專利技術(shù)首次設(shè)計合成了一種新型的肽脫甲酰基酶抑制劑，且肽脫甲酰基酶抑制劑具有較好的抑菌活性，該類肽脫甲酰基酶抑制劑以酰肼為基本特征，具有毒性小，活性高，結(jié)構(gòu)新穎的特性。
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1.酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑，其特征在于所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式中R2具體為：
3.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(1)所示化合物的合成步驟為：
4.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(2)所示化合物的合成步驟為：
5.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(3)所示化合物的合成過程為：基于式(1)所示化合物的合成路線，將式A所示化合物Boc-L-脯氨酸更換為(2S)Boc-胺基-2,5-二氫吡咯-2-羧酸，其它反應(yīng)條件及反應(yīng)原料同式(1)所示化合物的合成路線，最終得到式(3)所示化合物。
6.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(4)所示化合物的合成過程為：基于式(2)所示化合物的合成路線，將式F所示化合物1-Boc胺基-L-脯氨酸更換為(2S)Boc-胺基-2,5-二氫吡咯-2-羧酸，其它反應(yīng)
7.權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑在制備抑菌制劑中的應(yīng)用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑，其特征在于所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式中r2具體為：
3.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(1)所示化合物的合成步驟為：
4.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(2)所示化合物的合成步驟為：
5.一種權(quán)利要求1或2所述酰肼類肽脫甲酰基酶抑制劑的制備方法，其特征在于式(3)所示化合物的合成過程為：基于式(1)所示化合物的合成路線，將式a所示化...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊守寧，楊鈺潔，王亞如，楊嬅嬿，
申請(專利權(quán))人：河南師范大學，
類型：發(fā)明
國別省市：
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