【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及醫(yī)藥合成，具體涉及一種艾多沙班中間體的合成方法。
技術介紹
1、艾多沙班(edoxaban)為抗血小板凝集藥，可抑制凝血酶活性，預防血栓形成，可以用于治療或預防血栓性疾病。用于伴有一個或多個風險因素(如充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成人患者，預防卒中和體循環(huán)栓塞。用于治療成人深靜脈血栓(dvt)和肺栓塞(pe)，以及預防成人深靜脈血栓和肺栓塞復發(fā)。
2、[(1r,2s,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯是艾多沙班合成過程中的關鍵中間體，該中間體通過和兩個側(cè)鏈發(fā)生縮合可以制備艾多沙班。現(xiàn)有艾多沙班中間體[(1r,2s,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯的常用合成工藝路線如下。
3、合成路線一：該路線以(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸為起始原料，經(jīng)過7步反應得到中間體ⅵ，然后經(jīng)甲磺酸酯化、疊氮化、水解、酰胺化及加氫氨化共11步反應得到艾多沙班中間體，反應方程式如下所示。該路線甲磺酸酯進行疊氮化的過程中反應收率僅30％左右，非對映體選擇性也不高，且步驟較為冗長，收率偏低，成本較高。
4、
5、合成路線二：專利cn?111606826a公開的合成方法為：將化合物ⅱ噻吩衍生物與丙烯酸進行雙烯合成，經(jīng)過手性拆分，得到化合物ⅳ；與二甲胺鹽酸鹽進行酰胺化反應得化合物ⅴ；與二碳酸二叔丁酯在氫氣氣氛下反應，得到化合物ⅵ和化合物ⅵ'；最后經(jīng)氨基脫保護和手性拆分，得化合
6、
7、綜上所述，目前現(xiàn)有的合成工藝路線較長，合成技術復雜，用到的原料價格高且危險，合成工藝改進還沒有取得令人滿意的結(jié)果，因此，開發(fā)一條步驟短、收率高、環(huán)境友好和適合工業(yè)放大生產(chǎn)的路線具有重要的意義。
技術實現(xiàn)思路
1、針對現(xiàn)有艾多沙班中間體的合成工藝中存在的上述技術問題，本專利技術提供一種艾多沙班中間體的制備方法，以(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸為起始原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化、磺酰化、氨取代、催化關環(huán)、芐基保護、水解并進行boc取代、酰胺化和氫化脫除芐基生成艾多沙班中間體。本專利技術的合成方法，操作步驟簡潔，手性選擇性較高，有利于提高產(chǎn)品收率和降低生產(chǎn)成本，且沒有危險試劑疊氮化鈉的使用，降低了生產(chǎn)風險性，保證了反應的安全性和可操作性。
2、為了達到上述專利技術目的，本專利技術采用的技術方案如下：一種艾多沙班中間體的制備方法，其特征是，其合成路線如下：
3、
4、具體反應步驟包括：
5、s1：原料(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸經(jīng)高錳酸鉀氧化生成中間體2；
6、s2：中間體2和甲烷磺酰氯進行反應生成中間體3；
7、s3：中間體3和氨氣在乙醇中反應生成中間體4；
8、s4：中間體4在edci(碳化二亞胺鹽酸鹽)和hobt(1-羥基苯并三唑)催化下自身關環(huán)反應，生成中間體5；
9、s5：中間體5和氯化芐反應生成中間體6；
10、s6：中間體6堿性條件下水解，同時和boc2o反應生成中間體7；
11、s7：中間體7和二甲胺縮合反應生成中間體8；
12、s8：中間體8氫化脫除芐基生成艾多沙班中間體。
13、進一步地，步驟s1中，氧化反應溫度為-10～0℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯，還可以進一步采用四丁基溴化銨進行催化。原料(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸和高錳酸鉀的摩爾比為1：1.1～1.3。
14、
15、進一步地，步驟s2中，反應溫度為20～30℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯，還可以進一步加入三乙胺、碳酸氫鈉作為縛酸劑。甲烷磺酰氯、縛酸劑和(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸的摩爾比為1.8～2.2：2.0～3.0：1。
16、進一步地，步驟s3中，反應溫度為50～60℃，采用的反應溶劑為乙醇。
17、進一步地，步驟s4中，催化劑為edci和hobt，反應溫度為20-30℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷。中間體4、edci和hobt的摩爾比為1：1.0～1.2：1.0～1.2。
18、進一步地，步驟s5中，反應溫度為10～20℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷，還可以進一步加入三乙胺、碳酸氫鈉作為縛酸劑。中間體5、縛酸劑和氯化芐的摩爾比為1：1.2～1.5：1.0～1.2。
19、
20、進一步地，步驟s6中，反應溫度為回流，采用的反應溶劑為乙醇。中間體6和boc2o的摩爾比為1：1.0～1.2。
21、進一步地，步驟s7中，反應溫度為20～30℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷。還可以進一步加入三乙胺、edci和hobt進行催化。中間體7、二甲胺、三乙胺、edci和hobt的摩爾比為1：1.2～2.0：1.2～2.0：1.0～1.1：1.0～1.1。
22、進一步地，步驟s8中，氫氣壓力為0.05-0.1mpa，采用的溶劑為甲醇。
23、本專利技術的具體步驟如下：
24、s1：將(s)-(-)-3-環(huán)己烯甲酸溶于乙酸乙酯中，加入四丁基溴化銨，降溫至-10～0℃，滴加高錳酸鉀水溶液，滴完后，-10～0℃保溫反應，反應完畢后加入硫代硫酸鈉，升溫至室溫，分層，有機相水洗后直接進行下步反應；
25、s2：中間體2的乙酸乙酯溶液中加入三乙胺或者碳酸氫鈉，滴加甲烷磺酰氯，滴完后20～30℃保溫反應，反應完畢后加水，分層，水相調(diào)ph＝5-6析出固體，過濾，烘干得中間體3；
26、s3：將中間體3加入氨氣乙醇溶液中，50～60℃保溫過夜后，減壓蒸干后得到粗品中間體4直接進行下步反應；
27、s4：向中間體4中加入二氯甲烷溶解，加入edci和hobt，20～30℃保溫反應，反應完畢后加入水，分層，得中間體5的二氯甲烷溶液直接進行下步反應；
28、s5：中間體5的二氯甲烷溶液中加入三乙胺或者碳酸氫鈉，控溫10～20℃，滴加氯化芐，滴完后，室溫攪拌過夜，水洗，向有機相滴加正庚烷或石油醚析晶，過濾，烘干得中間體6；
29、s6：將中間體6加入乙醇中，加入氫氧化鈉溶液，再加入boc2o，加熱至回流過夜，反應完成后，用稀鹽酸調(diào)ph＝6.5-7，析出固體過濾，得中間體7；
30、s7：將中間體7加入二氯甲烷中，加入二甲胺鹽酸鹽和三乙胺，攪拌反應后，加入edci和hobt，20～30℃保溫反應，反應完畢后加水，分層，有機相蒸干得中間體8；
31、s8：將中間體8溶于甲醇后，加入鈀炭，氮氣置換后，20～30℃下，保持氫氣壓力為0.05-0.1mpa下保溫反應，反應完成后，過濾除去鈀炭，濃縮，加水析出固體，過濾，干燥后得艾多沙班中間體。
32、本專利技術的技術效果是：本專利技術的合成方本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，
2.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S1中，氧化反應溫度為-10～0℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯。
3.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S2中，反應溫度為20～30℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S3中，反應溫度為50～60℃。
5.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S4中，反應溫度為20-30℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷。
6.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S5中，反應溫度為10～20℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷。
7.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S6中，反應溫度為回流，采用的反應溶劑為乙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S7中，反應溫度為20～30℃，采用的反應溶劑為
9.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟S8中，氫氣壓力為0.05-0.1MPa，采用的溶劑為甲醇。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，其具體步驟如下：
...【技術特征摘要】
1.一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，
2.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟s1中，氧化反應溫度為-10～0℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯。
3.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟s2中，反應溫度為20～30℃，采用的反應溶劑為乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟s3中，反應溫度為50～60℃。
5.如權(quán)利要求1所述的一種艾多沙班中間體的合成方法，其特征是，所述步驟s4中，反應溫度為20-30℃，采用的反應溶劑為二氯甲烷。
6.如權(quán)利要求1所述的一...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：李志鋒，楊慶坤，王曉，吳兆申，郝春波，
申請(專利權(quán))人：山東安舜制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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