【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用可注射組合物治療上肢痙攣(uls)的方法和組合物，該可注射組合物包含可施用于患有此類疾病的受試者的肉毒桿菌毒素。可注射組合物和使用這些組合物的方法提供了新穎且有利的治療，這些治療產生較長的效果持續時間，例如16周的效果持續時間。
技術介紹
1、痙攣是一種不自主的肌肉過度活動，通常發生在由中風、疾病或受傷引起的上運動神經元損傷大腦或脊髓之后。上肢痙攣(uls)是一種影響參與上肢運動的肌肉的病癥，特別是肩膀、手臂和手的運動。uls常見于中風之后，并且可能引起畸形、疼痛和功能下降。對于患有此類病癥的人來說，上臂的肌肉是僵硬且屈曲的。有時，上肢肌肉會抽搐或以不受控制的方式移動，這稱為痙攣。痙攣也可能與肌肉過度緊張有關。此類病癥不會危及生命，但可能是疼痛的，并且可能會使生活的日常任務(諸如穿衣或洗澡)變得困難。
2、通常，只有當痙攣引起破壞性或疼痛癥狀或者限制功能時才需要治療uls。拳頭緊握的臨床模式尤其有可能影響功能并導致并發癥，諸如手掌皮膚破損、感染和軟組織攣縮發展。對uls的管理包括非藥物治療(諸如物理療法和夾板療法)和藥物治療，包括口服藥物(諸如肌肉松弛劑)以及用肉毒桿菌毒素治療，特別是通過肌肉注射來施用的a型肉毒桿菌毒素(bonta)。多種療法經常同時使用。對uls的管理的治療目標包括緩解疼痛和肌肉痙攣、主動和被動維度的功能改善、避免損傷進展以及改善美觀和姿勢外觀。盡管恢復主動功能的機會可能很小，但改善對患肢的護理難易程度(例如清洗和穿衣)仍然可以對護理人員的負擔產生重大影響，并且在減少執行護理任務所
3、肉毒桿菌毒素可以幫助阻斷神經和肌肉之間的聯系，并可以緩解異常的運動和姿勢。注射次數通常基于痙攣的嚴重程度。注射該毒素的醫生可通過觀察關節的異常屈曲或運動以及肌肉痙攣的感覺來選擇待注射的肌肉，或者通過使用肌電圖(emg)測量肌肉活動性來選擇待注射的肌肉。通常必須單獨注射受痙攣影響的每塊肌肉。因此，基于目前可用的毒素制劑的擴散特性，一次可以注射到體內的毒素總量是有限的。雖然uls的治療涉及定期的神經干預，在注射后4至7天的時間段或更長時間內生效，但對肉毒桿菌毒素治療的反應通常會在12周后消失，通常早在10周時就會消失，需要對患有uls的人再次注射。因此，期望一種需要較少神經干預的持久、長效治療方法。
技術實現思路
1、在其一個方面，本專利技術涉及一種通過向需要此類治療的受試者或患者注射有效量、優選治療有效量的本專利技術組合物而在治療uls中產生生物學效應的方法。此類生物學效應可持續至少16周或更長時間，從而延長后續治療之間的時間。
2、本公開的實施方案包括通過將組合物的注射劑施用于對其有需要的個體來治療該個體的uls的方法，該組合物包含：肉毒桿菌毒素組分、帶正電荷的載體和用于注射的藥學上可接受的稀釋劑，其中該肉毒桿菌毒素以約250u至約1000u的量施用于該個體；其中該帶正電荷的載體與該肉毒桿菌毒素組分非共價締合；并且其中注射該組合物在減輕uls癥狀方面提供了具有至少約4個月至約9個月的效果持續時間的治療，從而延長了該個體的治療間隔持續時間。在實施方案中，帶正電荷的載體可以是帶正電荷的聚賴氨酸主鏈，該帶正電荷的聚賴氨酸主鏈具有與其共價連接的一個或多個帶正電荷的效應基團，這些效應基團具有以下項的氨基酸序列：(gly)p-rgrddrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:1)、(gly)p-ygrkkrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:2)或(gly)p-rkkrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:3)，其中下標p和q各自獨立地為0至20的整數
3、在其另一個方面，本專利技術提供了用于治療uls的可注射組合物，其包含與帶正電荷的載體分子非共價締合的肉毒桿菌毒素。在優選的實施方案中，本專利技術的組合物具有優于常規商業肉毒桿菌毒素制劑(諸如或)的一種或多種優點。例如，在某些實施方案中，這些組合物可表現出優于常規可注射肉毒桿菌制劑的一種或多種優點，包括與常規肉毒桿菌毒素制劑相比，降低的抗原性、減少的注射后擴散到周圍組織中的趨勢、增加的臨床療效持續時間或增強的效力、更快的起效臨床療效和/或改善的穩定性。
4、雖然不希望受理論束縛，但帶正電荷的載體是非天然分子(即，在獲自肉毒桿菌(clostridium?botulinum)細菌的肉毒桿菌毒素復合物中未發現的分子)，其可在治療uls中改善毒素通過組織的擴散。帶正電荷的載體可與該毒素非共價締合，并被認為充當滲透增強劑，這改善了該毒素在注射后到達靶結構的能力。此外，帶正電荷的載體可增加該毒素在注射前后的穩定性。舉例來說，帶正電荷的載體可以是陽離子肽，其不具有固有的肉毒桿菌毒素樣活性并且還含有如本文所述的一個或多個蛋白轉導域。
5、包含肉毒桿菌毒素組分的組合物可以是150kd的神經毒素本身，或者是具有一些但并非全部天然復合蛋白的神經毒素。
6、本公開的方法提供了治療uls的本專利技術組合物的有效劑量和量，這在通過注射施用于需要治療的受試者或患者后提供長效、持久的療效。此類劑量和量優選地是在施用這些劑量和量的受試者中產生或導致期望治療效果的治療有效劑量和量。在特定實施方案中，用本專利技術的組合物對受試者或患者進行單次治療，該組合物包含如本文所述的肉毒桿菌毒素(諸如肉毒桿菌毒素a)和帶正電荷的載體，該組合物以每個受試者約250u至約500u的治療有效劑量提供至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周的uls癥狀減輕的反應率。
7、與現有技術相比，本文所述的組合物以及所述的治療方法和用途所提供的效果持續時間提供了顯著的優點。舉例來說，用含有肉毒桿菌毒素的組合物進行治療的受試者受益于治療后的效果持續時間，從而減少對后續或重復治療的需求，或者延長治療之間的間隔。即使通過使用本專利技術產品(例如實施例1中描述的daxi)的有效劑量和治療方案進行單次治療，也能實現這種長的、持久的效果持續時間，這使得受試者每個治療過程的注射次數更少。如本文所述的本專利技術組合物和方法所提供的，使用具有明顯療效和安全性的產品進行單次治療具有延長的效果持續時間，提供較少的不適感，由于較少的治療而提供較少的費用，并且為進行治療過程的受試者提供更多的便利。此外，具有顯著且持久效果的產品為醫師和患者兩者提供了對本領域未滿足的需求的解決方案，該作用在該產品對受試者進行單次治療后維持至少16周、20周、24周、28周、32周或36周的時間段。因此，本專利技術的組合物和方法提供了對治療過于頻繁的問題的解決方案并改善了患者的整體健康狀況。這種延長的作用持續時間在整個治療過程中提供了較少的治療次數。
8、本文所述的公開內容涉及施用肉毒桿菌毒素以在患有uls的個體中實現延長持續時間的治療效果的方法，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種治療個體的上肢痙攣的方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中一種或多種類型的上肢痙攣受到治療。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述一種或多種類型的上肢痙攣選自拳頭緊握、手指屈曲、肘屈曲、腕屈曲、肩內收和內旋以及前臂旋前。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述個體呈現所述一種或多種類型的上肢痙攣類型，所述一種或多種類型的上肢痙攣類型選自肘屈曲、腕屈曲和拳頭緊握，或者肘屈曲、腕屈曲和手指屈曲。
5.根據權利要求2至4中任一項所述的方法，其中用于手指緊握的所述治療劑量包括50U至100U。
6.根據權利要求2至5中任一項所述的方法，其中用于腕屈曲的所述治療劑量包括50U至100U。
7.根據權利要求2至6中任一項所述的方法，其中用于肘屈曲的所述治療劑量包括150U至400U。
8.根據權利要求2至7中任一項所述的方法，其中為治療肘屈曲而注射的所述一塊或多塊肌肉包括二頭肌、肱橈肌和肱肌。
9.根據權利要求2至8中任一項所述的方法，其中為治療腕屈曲而注射的所述一塊或
10.根據權利要求2至9中任一項所述的方法，其中為治療手指緊握而注射的所述一塊或多塊肌肉包括指淺屈肌和指深屈肌。
11.根據權利要求2至10中任一項所述的方法，其中所述個體呈現所述一種或多種類型的上肢痙攣，所述一種或多種類型的上肢痙攣包括肩內收和內旋、前臂旋前和拇指內扣。
12.根據權利要求2至11中任一項所述的方法，其中用于肩內收和內旋的所述治療劑量為100U至400U。
13.根據權利要求2至12中任一項所述的方法，其中用于前臂旋前的所述治療劑量包括50U至300U。
14.根據權利要求2至13中任一項所述的方法，其中用于拇指內扣的所述治療劑量包括25U至150U。
15.根據權利要求2至14中任一項所述的方法，其中為治療肩內收和內旋而注射的所述一塊或多塊肌肉包括胸肌復合體和背闊肌。
16.根據權利要求2至15中任一項所述的方法，其中為治療前臂旋前而注射的所述一塊或多塊肌肉包括旋前方肌和旋前圓肌。
17.根據權利要求2至16中任一項所述的方法，其中為治療拇指內扣而注射的所述一塊或多塊肌肉包括拇長屈肌、拇內收肌、拇短屈肌/對掌肌和第一骨間肌。
18.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中不良事件的風險小于12％、10％、8％、7％、5％或3％。
19.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述帶正電荷的主鏈包含聚賴氨酸，所述聚賴氨酸具有與其共價連接的一個或多個帶正電荷的效應基團，所述效應基團具有選自以下的氨基酸序列：(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q(SEQ?ID?NO:1)、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q(SEQ?ID?NO:2)或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q(SEQ?ID?NO:3)，其中下標p和q各自獨立地為0至20的整數；
20.根據權利要求19所述的方法，其中(i)所述下標p和q各自獨立地為0至8的整數；或(ii)各自獨立地為2至5的整數。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中所述一個或多個帶正電荷的效應基團連接至所述帶正電荷的載體的所述帶正電荷的聚賴氨酸主鏈的任一端或兩端。
22.根據權利要求19所述的方法，其中所述帶正電荷的載體具有氨基酸序列RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR(SEQ?ID?NO:4)或RRRQRRKKRG-(K)15-GRRRQRRKKR。
23.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含血清型A的肉毒桿菌毒素。
24.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含具有150kDa的分子量的血清型A的肉毒桿菌毒素。
25.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中以不超過500U、600U、700U、800U、900U或1000U的量向所述個體施用總治療劑量的肉毒桿菌毒素。
26.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中以至少200U、300U、400U、500U或600U的量向所述個體施用總治療劑量的肉毒桿菌毒素。
27.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中治療效果的所述持續時間包括大于4個月或16周。
28.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中治療效果的所述持續時間包括大于5個月或20周。
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【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種治療個體的上肢痙攣的方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的方法，其中一種或多種類型的上肢痙攣受到治療。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述一種或多種類型的上肢痙攣選自拳頭緊握、手指屈曲、肘屈曲、腕屈曲、肩內收和內旋以及前臂旋前。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述個體呈現所述一種或多種類型的上肢痙攣類型，所述一種或多種類型的上肢痙攣類型選自肘屈曲、腕屈曲和拳頭緊握，或者肘屈曲、腕屈曲和手指屈曲。
5.根據權利要求2至4中任一項所述的方法，其中用于手指緊握的所述治療劑量包括50u至100u。
6.根據權利要求2至5中任一項所述的方法，其中用于腕屈曲的所述治療劑量包括50u至100u。
7.根據權利要求2至6中任一項所述的方法，其中用于肘屈曲的所述治療劑量包括150u至400u。
8.根據權利要求2至7中任一項所述的方法，其中為治療肘屈曲而注射的所述一塊或多塊肌肉包括二頭肌、肱橈肌和肱肌。
9.根據權利要求2至8中任一項所述的方法，其中為治療腕屈曲而注射的所述一塊或多塊肌肉包括橈側腕屈肌和尺側腕屈肌或由橈側腕屈肌和尺側腕屈肌組成。
10.根據權利要求2至9中任一項所述的方法，其中為治療手指緊握而注射的所述一塊或多塊肌肉包括指淺屈肌和指深屈肌。
11.根據權利要求2至10中任一項所述的方法，其中所述個體呈現所述一種或多種類型的上肢痙攣，所述一種或多種類型的上肢痙攣包括肩內收和內旋、前臂旋前和拇指內扣。
12.根據權利要求2至11中任一項所述的方法，其中用于肩內收和內旋的所述治療劑量為100u至400u。
13.根據權利要求2至12中任一項所述的方法，其中用于前臂旋前的所述治療劑量包括50u至300u。
14.根據權利要求2至13中任一項所述的方法，其中用于拇指內扣的所述治療劑量包括25u至150u。
15.根據權利要求2至14中任一項所述的方法，其中為治療肩內收和內旋而注射的所述一塊或多塊肌肉包括胸肌復合體和背闊肌。
16.根據權利要求2至15中任一項所述的方法，其中為治療前臂旋前而注射的所述一塊或多塊肌肉包括旋前方肌和旋前圓肌。
17.根據權利要求2至16中任一項所述的方法，其中為治療拇指內扣而注射的所述一塊或多塊肌肉包括拇長屈肌、拇內收肌、拇短屈肌/對掌肌和第一骨間肌。
18.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中不良事件的風險小于12％、10％、8％、7％、5％或3％。
19.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述帶正電荷的主鏈包含聚賴氨酸，所述聚賴氨酸具有與其共價連接的一個或多個帶正電荷的效應基團，所述效應基團具有選自以下的氨基酸序列：(gly)p-rgrddrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:1)、(gly)p-ygrkkrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:2)或(gly)p-rkkrrqrrr-(gly)q(seq?id?no:3)，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：羅曼·盧比奧，丹尼爾·斯奈德，
申請(專利權)人：雷文斯治療公司，
類型：發明
國別省市：
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