【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
專利
本申請所公開的組合物、方法和系統涉及自身免疫病癥的治療和預防。相關申請的交叉引用本申請根據35u.s.c.第119(e)條主張2021年5月10日提交的美國臨時專利申請號63/186,770，標題為“用于治療自身免疫的hla工程化方法、化合物和組合物”的利益和優先權，該申請也通過引用全文并入本文。本申請與標題為“用于治療自身免疫的hla工程化方法和組合物”的相關美國非臨時申請以及標題為“hla工程化方法和自身免疫治療”和“用于治療自身免疫的hla等位基因的口袋工程化”的pct申請同時提交，所述申請通過引用并入。序列表本申請包含序列表，所述序列表已經以ascii格式以電子方式提交，并且特此通過引用將其整體并入本文。所述ascii副本于2022年_______創建，名為______.txt，并且是______字節大小。
技術介紹
1、自身免疫是指身體免疫系統錯誤地將健康組織和細胞識別為外來物質并攻擊它們的病理狀況。由這種錯誤的免疫反應引起的任何疾病都被稱為自身免疫性疾病、障礙或病癥。雖然一些自身免疫性疾病比如類風濕性關節炎(ra)、1型糖尿病(t1d)和多發性硬化癥(ms)比其他疾病更為普遍，但它們共同構成了嚴重的公共衛生挑戰，影響著全世界數百萬人。通常，患有自身免疫性疾病的患者會出現各種癥狀，這些癥狀包括但不限于從輕微的癥狀，包括疲勞、發燒、肌肉疼痛、關節疼痛和腫脹、皮膚問題、腹痛和消化問題，到更嚴重的癥狀，包括活動能力下降、視力喪失和器官衰竭。
2、自身免疫性疾病可能有多種分子、細胞和生理基礎。一般來說，
3、人類白細胞抗原(hla)是指編碼參與免疫功能的蛋白質的一組相關基因。hla?i類和ii類蛋白是具有肽結合裂隙的細胞表面蛋白，所述肽結合裂隙用于將肽呈遞給t細胞受體。hla基因復合體位于人類6號染色體的短臂上。關于hla蛋白的等位基因有一個眾所周知的命名法。例如，如hla研究人員熟知的drb1*01:01:01:01是指hla復合體的drb1基因的等位基因，hla基因名稱后的前兩個值并由‘*’與名稱分隔開(在此示例中為‘01:01’)指等位基因組或水平，以及蛋白質序列水平的差異-例如，drb1*01:01和drb1*01:02在肽結合區中的兩個氨基酸不同。第三個字段(此處為第三個‘01’)表示遺傳序列中的差異，由于遺傳密碼的簡并性，該差異不會改變氨基酸，因此在免疫學上是相同的-即，drb1*01:02:01與drb1*01:02:02在免疫學上相同。最后一個字段(即最后的‘01’)表示蛋白質編碼區外部(內含子、啟動子等)發生的遺傳序列差異-因此，drb1*01:01:01:01和假設的drb1*01:01:01:02在編碼序列內的免疫學和遺傳水平上是相同的，但具有不同的非編碼序列。這種類型的變化通常可能會影響表達水平。因此，按照慣例，如本文所引用的，工程化hla等位基因通常使用前兩個字段來描述。
4、hla是與自身免疫性疾病相關的主要遺傳因素，約占已知遺傳傾向的一半。盡管已經描述了多于200種hla與疾病之間的關聯，但潛在的致病機制仍不清楚。最初，hla的特殊遺傳特征以及與其他基因和環境的復雜相互作用阻礙了該領域進一步具有臨床意義的發展。更需要剖析和了解hla在疾病易感性中的作用。
5、類風濕性關節炎，或ra，是一種自身免疫性疾病，其特征是關節囊滑膜炎癥，導致巨噬細胞、中性粒細胞、t細胞和b細胞浸潤。這最終導致廣泛的關節破壞、殘疾和生活質量下降。與ra相關的持續炎癥也會增加患缺血性心臟病和呼吸系統疾病的風險，從而導致早期死亡。大約有1％的世界人口患有ra，估計僅在美國(us)就有130萬人受到影響。ra更常見于40歲以上的女性和長期吸煙者。僅在美國，每年數十億美元的直接醫療費用與ra的治療相關，每年ra的社會總成本(直接、間接和無形)估計就達到數百億美元。
6、ra的治療需要采用系統方法，頻繁監測疾病活動性和藥物副作用，以確定適合患者的最佳治療方案。目前有多種已批準的治療制劑可以控制癥狀、控制疼痛和限制關節損傷。目前治療ra的藥物包括非甾體類抗炎藥(nsaid)、鎮痛藥、皮質類固醇、合成緩解病情抗風濕藥(dmard)和生物制劑。dmard治療在全球范圍內針對免疫系統的主要組成部分，以阻止ra的進展，并需要持續給藥以維持緩解。這使患者面臨產生不良副作用、嚴重感染、惡性腫瘤和器官毒性的風險；患者還可以針對生物制劑產生抗藥物抗體(ada)，從而中和其作用。此外，大約6％至21％的患者無法通過當前的治療獲得足夠的反應來充分控制疾病。此類患者通常被稱為難治性ra患者。
7、現有的自身免疫性疾病治療方法針對癥狀，而不是疾病的根本原因。許多自身免疫性疾病，如ra，是由hla等位基因的亞型呈現修飾的自肽引發的。
8、移植造血干細胞(hsc)來治愈ra未能成功安全地實現長期緩解。首先，自體移植采用短期化療來重置免疫系統，是相對安全的，但這并沒有解決根本問題，而是簡單地將與最初允許ra發展的相同的、有問題的細胞重新填充到骨髓中。其次，由于使用相同的hla等位基因來替代患者的骨髓，來自hla匹配供體的同種異體骨髓移植也表現出很高的復發率。此外，該技術與移植物抗宿主病(gvhd)相關，使其成為不可接受的治療策略。最近一項對17項研究進行的薈萃分析(meta-analysis)，涉及155名接受自體hsc移植的獨特ra患者，結果表明緩解不能維持超過2年。
9、美國國立衛生研究院(nih)2005年報告稱，美國有多達2350萬人可能患有自身免疫性疾病，而且大多數情況下無法治愈。由于缺乏治療，使得許多患者出現衰弱癥狀、器官功能喪失、工作效率下降和高昂的醫療費用。需要有效的療法來治療自身免疫性疾病。
10、本文中，申請人描述了靶向與自身免疫性疾病相關的hla等位基因的技術，并使用該信息來創建包含一種或多種自體hsc的定制治療，其中靶hla等位基因已被工程化以具有改變的抗原結合親和力和/或特異性。
技術實現思路
1、在此，為了解決自身免疫性疾病的現有治療和管理中的上述和其他缺點，申請人開發了識別和靶向與疾病相關的hla等位基因的方法，并使用該信息來創建涉及一種或多種自體hsc的定制治療，其中靶hla等位基因經過工程化改造，改變了自身抗原結合親和力和/或特異性。
2、本文公開了可用于減少患有自身免疫疾病、病癥或病癥或處于發展自身免疫疾病、病癥或病癥風險的受試者中的自身免疫的方法和組合物。此類疾病、病癥和病癥包括但不限于類風濕性關節炎(ra)、乳糜瀉、1型糖尿病、系統性紅斑狼瘡(sle)、多發性硬化癥(ms)、髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白抗體病癥(mogad)、肌本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種變體HLA蛋白，所述變體HLA蛋白包括：
2.如權利要求1所述的變體HLA蛋白，其中所述氨基酸序列與HLA-A具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、31、56、62、63、66、73、77、80、81、95、97、99、114、116、150、152、156、171，或它們的組合。
3.如權利要求2所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-A選自A*02、A*03和A*29。
4.如權利要求2或權利要求3中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-A選自A*02:01、A*03:01和A*29:01。
5.如權利要求2-4中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-A的所述氨基酸序列選自SEQ?ID?NO:1、2或3。
6.如權利要求1所述的變體HLA蛋白，其中所述氨基酸序列與HLA-B具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、24、33、45、46、52、59、62、66、70、73、77、81、95、97、99、1
7.如權利要求6所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-B選自B*07、B*08、B*27、B*51、B*54和B*57。
8.如權利要求6或權利要求7中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-B選自B*07:02、B*08:01、B*27:03、B*27:05、B*27:09、B*51:01、B*54:01和B*57:01。
9.如權利要求6-8中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-B的所述氨基酸序列選自SEQ?ID?NO:4-13。
10.如權利要求6-9中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述位置是59或116，并且所述至少一個氨基酸取代是組氨酸。
11.如權利要求1所述的變體HLA蛋白，其中所述氨基酸序列與HLA-C具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置4、24、30、33、45、52、59、62、63、66、67、70、73、74、77、80、81、95、97、99、114、116、143、147、152、167、171，或它們的組合。
12.如權利要求11所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-C選自C*06和C*18。
13.如權利要求11或權利要求12中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-C選自C*06:02和C*18:01。
14.如權利要求11-13中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-C的所述氨基酸序列選自SEQ?ID?NO:14或15。
15.如權利要求1所述的變體HLA蛋白，其中所述氨基酸序列與HLA-DQA1具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置34、44、61、64、69、76、80，或它們的組合。
16.如權利要求15所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQA1選自DQA1*01、
17.如權利要求15或權利要求16中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQA1選自DQA1*01:01、DQA1*01:02、DQA1*02:01、DQA1*03:01、DQA1*05:01和DQA1*05:05。
18.如權利要求15-17中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQA1的所述氨基酸序列選自SEQ?ID?NO:19-23。
19.如權利要求1所述的變體HLA蛋白，其中所述氨基酸序列與HLA-DQB1具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、26、28、30、37、38、47、53、57、67、70、71、74、86、87、90，或它們的組合。
20.如權利要求19所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQB1選自DQB1*02、
21.如權利要求19或權利要求20中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQB1選自DQB1*02:01、DQB1*03:01、DQB1*03:02、DQB1*05:01、DQB1*06:01和DQB1*06:02。
22.如權利要求19-21中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述HLA-DQB1的所述氨基酸序列選自SEQ?ID?NO:24-29。
23.如權利要求19-22中任一項所述的變體HLA蛋白，其中所述位置5...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種變體hla蛋白，所述變體hla蛋白包括：
2.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-a具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、31、56、62、63、66、73、77、80、81、95、97、99、114、116、150、152、156、171，或它們的組合。
3.如權利要求2所述的變體hla蛋白，其中所述hla-a選自a*02、a*03和a*29。
4.如權利要求2或權利要求3中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-a選自a*02:01、a*03:01和a*29:01。
5.如權利要求2-4中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-a的所述氨基酸序列選自seq?id?no:1、2或3。
6.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-b具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、24、33、45、46、52、59、62、66、70、73、77、81、95、97、99、114、116、143、147、152、156、163、167、171、178，或它們的組合。
7.如權利要求6所述的變體hla蛋白，其中所述hla-b選自b*07、b*08、b*27、b*51、b*54和b*57。
8.如權利要求6或權利要求7中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-b選自b*07:02、b*08:01、b*27:03、b*27:05、b*27:09、b*51:01、b*54:01和b*57:01。
9.如權利要求6-8中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-b的所述氨基酸序列選自seq?id?no:4-13。
10.如權利要求6-9中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述位置是59或116，并且所述至少一個氨基酸取代是組氨酸。
11.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-c具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置4、24、30、33、45、52、59、62、63、66、67、70、73、74、77、80、81、95、97、99、114、116、143、147、152、167、171，或它們的組合。
12.如權利要求11所述的變體hla蛋白，其中所述hla-c選自c*06和c*18。
13.如權利要求11或權利要求12中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-c選自c*06:02和c*18:01。
14.如權利要求11-13中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-c的所述氨基酸序列選自seq?id?no:14或15。
15.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-dqa1具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置34、44、61、64、69、76、80，或它們的組合。
16.如權利要求15所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqa1選自dqa1*01、
17.如權利要求15或權利要求16中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqa1選自dqa1*01:01、dqa1*01:02、dqa1*02:01、dqa1*03:01、dqa1*05:01和dqa1*05:05。
18.如權利要求15-17中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqa1的所述氨基酸序列選自seq?id?no:19-23。
19.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-dqb1具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置9、26、28、30、37、38、47、53、57、67、70、71、74、86、87、90，或它們的組合。
20.如權利要求19所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqb1選自dqb1*02、
21.如權利要求19或權利要求20中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqb1選自dqb1*02:01、dqb1*03:01、dqb1*03:02、dqb1*05:01、dqb1*06:01和dqb1*06:02。
22.如權利要求19-21中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述hla-dqb1的所述氨基酸序列選自seq?id?no:24-29。
23.如權利要求19-22中任一項所述的變體hla蛋白，其中所述位置57或71，并且所述至少一個氨基酸取代是天冬氨酸、谷氨酸或酪氨酸。
24.如權利要求1所述的變體hla蛋白，其中所述氨基酸序列與hla-dpa1具有至少95％同一性，并且所述至少一個氨基酸取代在所述氨基酸序列中所處的位置選自位置11、28、31、72、73、96，或它們的組合。
<...【專利技術屬性】
技術研發人員：B·弗里德，C·羅阿克，E·孫德豪斯，
申請(專利權)人：科羅拉多州立大學董事會法人團體，
類型：發明
國別省市：
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