【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑，具體涉及一種苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊及其制備方法。
技術介紹
1、這里的陳述僅提供與本專利技術相關的
技術介紹
，而不必然地構成現有技術。
2、左氨氯地平與氨氯地平是左旋體與外消旋體的關系，左氨氯地平的降壓作用相當于氨氯地平的2倍。左氨氯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，但不影響血漿鈣濃度，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產生。直接作用于外周動脈血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓，通常口服起始劑量為2.5mg?qd。
3、鹽酸貝那普利為腎素-血管緊張素-醛固酮系統轉換酶抑制劑，能逆轉左室肥厚和高血壓引起的血管結構改變，有利于腎血流動力學效應，在擴血管降壓同時對腎功能有改善及保護作用。
4、苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的藥物組合物一般用于高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、腎功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙、與血壓有關的腦血管疾病、中風、肺部疾病或肺部壓力過高和頭痛。
5、專利技術人在開發復方制劑的實驗過程中發現，苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利直接接觸時，兩種物質之間會發生相互作用，在穩定性放置過程中，左氨氯地平雜質及貝那普利雜質成倍增加，嚴重影響藥物的穩定性、藥效和安全性。
技術實現思路
1、針對現有技術存在的不足
2、為了實現上述目的，本專利技術是通過如下的技術方案來實現：
3、第一方面，本專利技術提供一種苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其內容物包括鹽酸貝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平顆粒以及賦形劑，苯磺酸左氨氯地平顆粒在造粒時使用的磷酸氫鈣粉末經過粉碎處理，磷酸氫鈣粉末的粒徑為70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm，磷酸氫鈣表面ph值＞7。
4、在一些實施例中，所述復方膠囊中，鹽酸貝那普利與苯磺酸左氨氯地平的質量比為10:3-5。
5、在一些實施例中，所述鹽酸貝那普利包衣片的賦形劑選自一水乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、膠態二氧化硅、交聯聚維酮、氫化蓖麻油、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80中的一種或其組合。
6、優選的，所述所述鹽酸貝那普利包衣片，按質量份計，由以下組分組成：鹽酸貝那普利10份，一水乳糖37-39份，預膠化淀粉9-11份，微晶纖維素9-11份，膠態二氧化硅0.8-1.5份，交聯聚維酮1.5-2.5份，氫化蓖麻油3-5份，羥丙甲纖維素4-5份，聚山梨酯80?0.1-0.2份。
7、一水乳糖：填充劑；
8、預膠化淀粉：填充劑；
9、微晶纖維素：填充劑；
10、膠態二氧化硅：助流劑；
11、交聯聚維酮：崩解劑；
12、氫化蓖麻油：潤滑劑；
13、羥丙甲纖維素：薄膜包衣成分。
14、聚山梨酯80：表面活性劑(用于薄膜包衣塑形)。
15、進一步優選的，所述鹽酸貝那普利包衣片的包衣薄膜為羥丙甲纖維素和聚山梨酯80的混合物。
16、在一些實施例中，苯磺酸左氨氯地平的賦形劑選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種的組合。
17、磷酸氫鈣：填充劑、穩定劑；
18、微晶纖維素：填充劑；
19、交聯羧甲纖維素鈉：崩解劑；
20、硬脂酸鎂：潤滑劑。
21、優選的，苯磺酸左氨氯地平的組合物為苯磺酸左氨氯地平與交聯羧甲纖維素鈉、磷酸氫鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂的混合物，其中，苯磺酸左氨氯地平顆粒由苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和磷酸氫鈣混合造粒而成。硬脂酸鎂為潤滑劑，參與制粒的話，壓餅結合性較差，不成粒，并且具有疏水性，可能影響原料藥的溶出，所以在造粒過程中不加入硬脂酸鎂。
22、進一步優選的，苯磺酸左氨氯地平的組合物，按質量份計，由以下組分組成：苯磺酸左氨氯地平3-5份，磷酸氫鈣90-100份，交聯羧甲纖維素鈉3-7份，微晶纖維素85-105份，硬脂酸鎂1-5份。
23、第二方面，本專利技術提供所述苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊的制備方法，包括如下步驟：
24、將鹽酸貝那普利、一水乳糖、預膠化淀粉和水進行濕法造粒，干燥、整粒后，按比例加入微晶纖維素、交聯聚維酮、膠態二氧化硅、氫化蓖麻油混合、壓片、包衣，制得鹽酸貝那普利微片；
25、將苯磺酸左氨氯地平、粉碎后的磷酸氫鈣粉末、1/3-3/4的微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉混合，進行干法制粒；然后將干法制粒后的顆粒與剩余微晶纖維素、硬脂酸鎂混合，得左氨氯地平混合組分；
26、將鹽酸貝那普利微片與左氨氯地平混合組分填充膠囊，即得復方膠囊。
27、專利技術人在實驗中發現，苯磺酸左氨氯地平對濕熱不穩定，不能進行濕法造粒，只能進行直接混合或低溫(小于35℃)干法造粒，但由于活性成分占比較低，直接混合工藝，流動性較差且混合均勻性較難達到。所以進行干法造粒，干法造粒時，一般采用大粒徑磷酸氫鈣顆粒，以提高流動性。
28、而粉碎前的大粒徑無水磷酸氫鈣的表面是弱酸性，而當將大粒徑無水磷酸氫鈣粉碎后，其表面變為弱堿性，試驗中發現粉碎后磷酸氫鈣對苯磺酸左氨氯地平更加穩定。但是粉碎后的無水磷酸氫鈣的粒徑較小，且不規則，導致流動性較差，難以滿足苯磺酸左氨氯地平的正常干法造粒需求。
29、專利技術人將苯磺酸左氨氯地平、粉碎后的磷酸氫鈣粉末、1/3-3/4的微晶纖維素和交聯羧甲纖維素鈉混合，進行干法制粒；然后將干法制粒后的顆粒與剩余微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻時，可以有效保證苯磺酸左氨氯地平活性成分的均勻程度。
30、在一些實施例中，在進行膠囊填充時，先填充鹽酸貝那普利包衣片，再填充左氨氯地平混合組分。
31、在一些實施例中，所述干法制粒的溫度≤35℃。
32、上述本專利技術的一種或多種實施例取得的有益效果如下：
33、①本專利技術的組合物中，鹽酸貝那普利組分為薄膜包衣片，左氨氯地平組分為混合顆粒。鹽酸貝那普利組分進行包衣，為更好與苯磺酸左氨氯地平隔離，兩種原料藥直接接觸容易產生化學反應，長期放置不穩定，造成氨氯地平雜質d升高。同時裝入1粒膠囊中，既保證不發生反應，質量穩定性，又保證同時服用，提高依從性并在體內起到協同作用。
34、②本專利技術的左氨氯地平貝那普利膠囊組合物中，左氨氯地平組分中磷酸氫鈣采用粉碎后的無水磷酸氫鈣，粉碎至70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm、粉碎前的大粒徑無水磷酸氫鈣的表面是弱酸性的，與苯磺酸左氨氯地平混合后發現雜質增長明顯，不穩定。而專利技術人發現，對磷酸氫鈣進行粉碎處理后，磷酸氫鈣表面為弱堿性，能夠保證苯磺酸左氨氯地本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：其內容物包括鹽酸貝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平顆粒以及賦形劑，苯磺酸左氨氯地平顆粒在造粒時使用的磷酸氫鈣粉末經過粉碎處理，磷酸氫鈣粉末的粒徑為70μm≤D90≤150μm，10μm≤D50≤50μm，且磷酸氫鈣表面pH值＞7.0。
2.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述復方膠囊中，鹽酸貝那普利與苯磺酸左氨氯地平的質量比為10:3-5。
3.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述鹽酸貝那普利包衣片的賦形劑選自一水乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、膠態二氧化硅、交聯聚維酮、氫化蓖麻油、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80中的一種或其組合。
4.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述所述鹽酸貝那普利包衣片，按質量份計，由以下組分組成：鹽酸貝那普利10份，一水乳糖37-39份，預膠化淀粉9-11份，微晶纖維素9-11份，膠態二氧化硅0.8-1.5份，交聯聚維酮1.5-2.5份，氫化
5.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的賦形劑選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種的組合。
6.根據權利要求4所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的組合物為苯磺酸左氨氯地平顆粒與交聯羧甲纖維素鈉、磷酸氫鈣、微晶纖維素和硬脂酸鎂的混合物，其中，苯磺酸左氨氯地平顆粒由苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和磷酸氫鈣混合造粒而成。
7.根據權利要求6所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的組合物，按質量份計，由以下組分組成：苯磺酸左氨氯地平3-4份，磷酸氫鈣90-100份，交聯羧甲纖維素鈉3-7份，微晶纖維素85-105份，硬脂酸鎂1-5份。
8.權利要求1-7任一所述苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
9.根據權利要求8所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊的制備方法，其特征在于：在進行膠囊填充時，先填充鹽酸貝那普利包衣片，再填充左氨氯地平混合組分。
10.根據權利要求7所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊的制備方法，其特征在于：所述干法制粒的溫度≤35℃。
...【技術特征摘要】
1.一種苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：其內容物包括鹽酸貝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平顆粒以及賦形劑，苯磺酸左氨氯地平顆粒在造粒時使用的磷酸氫鈣粉末經過粉碎處理，磷酸氫鈣粉末的粒徑為70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm，且磷酸氫鈣表面ph值＞7.0。
2.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述復方膠囊中，鹽酸貝那普利與苯磺酸左氨氯地平的質量比為10:3-5。
3.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述鹽酸貝那普利包衣片的賦形劑選自一水乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、膠態二氧化硅、交聯聚維酮、氫化蓖麻油、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80中的一種或其組合。
4.根據權利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和鹽酸貝那普利的復方膠囊，其特征在于：所述所述鹽酸貝那普利包衣片，按質量份計，由以下組分組成：鹽酸貝那普利10份，一水乳糖37-39份，預膠化淀粉9-11份，微晶纖維素9-11份，膠態二氧化硅0.8-1.5份，交聯聚維酮1.5-2.5份，氫化蓖麻油3-5份，羥丙甲纖維素4-5份，聚山梨酯80?0.1-0.2份；
5.根據權利要求1所述的苯磺酸左...
【專利技術屬性】
技術研發人員：江鴻，張雁，孫振江，張孟，趙利軍，王永武，
申請(專利權)人：山東創新藥物研發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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