【技術實現步驟摘要】
本申請涉及藥物合成，特別涉及一種雌二醇類化合物的制備方法。
技術介紹
1、雌二醇類化合物具有重要的藥用價值。其中，雌二醇是雌激素中活性最強，生理作用最重要的成分，其主要作用是促進女性生殖器官的發育、維持第二性征和生殖功能，此外還有一些非常重要的非生殖功能。雌二醇17β烷基羧酸酯(也記為17β烷基羧酯雌二醇)是天然雌二醇的羧酸酯衍生物，最具有代表性的是雌二醇戊酸酯和雌二醇庚酸酯，具有雌激素的藥理作用，能促進和調節女性生殖器官和副性征的正常發育，參與卵巢軸功能的調節。
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3、傳統的合成雌二醇的方法是以1,4-雄烯二酮(add)為起始原料，經5步反應得到(可參閱以下反應式)，但反應的第3步需要使用金屬鋰、聯苯和二苯甲烷進行芳構化，具有較大危險性，對反應設備也有很高要求，不利于工業生產。17β烷基羧酯雌二醇則是以雌二醇為原料，經雙酯化和選擇性水解得到。該反應路線存在以下缺點：(1)合成17β烷基酸酯雌二醇的路線較長；(2)選擇性水解存在少量全水解的雌二醇雜質；(3)從合成雌酚酮開始，多步反應為高生理活性物質的反應，對廠房的要求較高。
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5、因此，有必要開發合成路線短、綠色環保、操作方便且適合工業化生產的新方法。
技術實現思路
1、基于此，本申請的目的至少包括：提供一種雌二醇類化合物的制備方法，可用于制備雌二醇或其酯化物，該制備方法可以僅需兩步酶法反應而獲得雌二醇，僅需包括兩步酶法的三步反應而獲得雌二醇17β烷基羧酸酯，合成路線短，選擇
2、上述目的可通過如下的技術方案實現。
3、在本申請的一個方面，提供一種雌二醇類化合物的制備方法，所述雌二醇類化合物具有式x所示結構：其中，r0為氫原子或為-c(＝o)-r，r為烷基；當r0為氫原子時，所述雌二醇類化合物為雌二醇；當r0為-c(＝o)-r時，所述雌二醇類化合物為雌二醇17β烷基羧酸酯；
4、所述雌二醇類化合物的制備方法包括如下步驟：
5、采用17β羰基還原酶將化合物sm的17位羰基還原為羥基，獲得中間體化合物1；
6、采用1,2-脫氫酶和過氧化氫酶對所述的中間體化合物1或中間體化合物2進行3位羰基還原和芳構化，獲得所述雌二醇類化合物；其中，所述的中間體化合物2通過將所述的中間體化合物1的17位羥基酯化為-o-c(＝o)r而獲得；所述化合物sm、所述的中間體化合物1和所述的中間體化合物2分別具有式sm、式1和式2所示結構：
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8、本申請提供雌二醇類化合物的制備方法，以化合物sm(19-去甲雄烯二酮)作為起始物，僅需2～3步即可獲得具有式x所示結構的雌二醇類化合物，可以僅需兩步酶法反應而獲得雌二醇，僅需包括兩步酶法的三步反應而獲得雌二醇17β烷基羧酸酯。酶法具有優異的區域選擇性和立體選擇性，還具有極高的轉化率，基本無副反應，收率最高可接近100％。此外，采用酶法較化學法更加綠色環保，可使用水作為主溶劑，而且后處理更簡便，更適合工業生產。該制備方法合成路線短，選擇性好，副產物少，收率高，綠色環保，操作方便，而且適合工業化生產。
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1.一種雌二醇類化合物的制備方法，其特征在于，所述雌二醇類化合物具有式X所示結構：其中，R0為氫原子或為-C(＝O)-R，R為烷基；當R0為氫原子時，所述雌二醇類化合物為雌二醇；當R0為-C(＝O)-R時，所述雌二醇類化合物為雌二醇17β烷基羧酸酯；
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R為C1-6烷基。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將所述化合物SM的17位羰基還原為羥基的步驟通過如下方式實現：
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，將所述化合物SM的17位羰基還原為羥基的步驟包括：
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R0為H原子；
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R0為-C(＝O)-R；
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，對所述的中間體化合物2進行3位羰基還原和芳構化的步驟包括：將所述的中間體化合物2與第二醇水溶劑、三(C1-3羥烷基)甲胺、磷酸類
9.根據權利要求6或8所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
...【技術特征摘要】
1.一種雌二醇類化合物的制備方法，其特征在于，所述雌二醇類化合物具有式x所示結構：其中，r0為氫原子或為-c(＝o)-r，r為烷基；當r0為氫原子時，所述雌二醇類化合物為雌二醇；當r0為-c(＝o)-r時，所述雌二醇類化合物為雌二醇17β烷基羧酸酯；
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，r為c1-6烷基。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將所述化合物sm的17位羰基還原為羥基的步驟通過如下方式實現：
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，將所述化合物sm的17位羰基還原為羥基的步驟包括：
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳舟，曾春玲，吳宏烈，靳志忠，劉喜榮，
申請(專利權)人：湖南科益新生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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