【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本申請涉及藥物合成，特別涉及一種孕激素合成中間體的制備方法。
技術(shù)介紹
1、依托孕烯以及去氧孕烯是新一代強效孕激素，它們在人體內(nèi)代謝后對孕激素受體親和力強，有可靠的抑制排卵作用，對雄激素受體親和力低，故只有輕微的雄激素和蛋白同化代謝活性，無雄激素活性,卻有較強的抗雌激素活性，對脂代謝無不良影響，對人體生理代謝影響小。去氧孕烯以及依托孕烯是第三代新型避孕藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：
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3、有文獻報道采用11α-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮為起始原料，通過3-位還原、17-位保護，11-位氧化和wittig反應(yīng)等共6步得到去氧孕烯，該工藝路線較短，但總收率偏低，且第一步用硼氫化試劑選擇性還原3位羰基為亞甲基比較困難，17位羰基難以避免不被還原，從而造成后續(xù)反應(yīng)的收率和純度。
4、還有文獻報道以11α-羥基-18-甲基-雌甾-4-烯-3,17-二酮為起始原料，經(jīng)過3-位硫代縮酮保護，17-位縮酮保護，birch還原，瓊斯氧化，wittig反應(yīng)，縮酮水解及乙炔化，得到目標化合物-去氧孕烯，收率較高，但在瓊斯氧化11α-羥基時，不可避免地會造成17-位縮酮水解脫保護，從而影響后續(xù)的wittig反應(yīng)，對目標產(chǎn)物的純度與收率都造成了一定的影響。
5、還有文獻報道以乙基三酮(sm)為原料，先后用硫縮酮和縮酮保護3位和17位，再進行wittig反應(yīng)，脫去17位縮酮保護基，炔化，脫硫縮酮得到去氧孕烯，或者水解得到依托孕烯。但是該方法在制備脫硫代縮酮制備去氧孕烯時難以避免炔烴不被還原，在水解
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7、上述以乙基三酮(sm)為原料的合成方法在合成中間體2和3時的收率較高，但仍存在以下問題：(1)縮酮反應(yīng)保護3位時，17位羰基會有少量發(fā)生縮酮反應(yīng)；(2)還原反應(yīng)時，11位羰基也會有少量發(fā)生還原反應(yīng)。由此導(dǎo)致這兩步的區(qū)域選擇性問題，會引入雜質(zhì)，影響后續(xù)反應(yīng)的收率和純度。
8、還有文獻報道了合成去氧孕烯的類似(可參閱下述反應(yīng)式)，只是改變了反應(yīng)順序。原料sm’不是先氧化為乙基三酮，而是先進行硫代縮酮保護和脫縮酮反應(yīng)，再進行后續(xù)官能團構(gòu)建。此路線的優(yōu)勢是：進行硫代縮酮反應(yīng)時只有一個羰基，硫代縮酮選擇性高，但也存在一些缺點：(1)依托孕烯和去氧孕烯的合成在較早階段即不共用生產(chǎn)線，增加了生產(chǎn)成本；(2)進行脫硫代縮酮反應(yīng)時，需要用到鋰-液氨的條件，但此反應(yīng)在此路線中處于反應(yīng)第二步，路線的早期投料量較大，此類危險反應(yīng)過早引入不利于工業(yè)生產(chǎn)。
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10、基于此，有必要開發(fā)收率高、綠色環(huán)保、操作方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的新方法來進行依托孕烯、去氧孕烯或關(guān)鍵中間體的合成。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、基于此，本申請的目的至少包括：提供一種孕激素合成中間體的制備方法。制備的孕激素合成中間體可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中間體。該制備方法選擇性好，副產(chǎn)物少，收率高，綠色環(huán)保，操作方便，適合工業(yè)生產(chǎn)。
2、上述目的可通過如下的技術(shù)方案實現(xiàn)。
3、在本申請的一個方面，提供一種孕激素合成中間體的制備方法，所述孕激素合成中間體的結(jié)構(gòu)如式x所示：
4、其中，r1和r2均為o或均為s；表示單鍵或雙鍵，且式x中的三個僅其中一個為雙鍵；當r1和r2均為o時，式x所示結(jié)構(gòu)如式2所示；當r1和r2均為s時，式x所示結(jié)構(gòu)如式3所示；
5、
6、所述孕激素合成中間體的制備方法包括如下步驟：
7、采用17β羰基還原酶將化合物sm的17位羰基還原為羥基而獲得化合物1；
8、將所述化合物1經(jīng)縮酮化反應(yīng)或硫代縮酮化反應(yīng)而獲得所述孕激素合成中間體；
9、其中，所述化合物sm和所述化合物1的結(jié)構(gòu)分別如下：
10、
11、本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒ㄒ?8-甲基-雌甾-4-烯-3,11,17-三酮(sm)為起始物，通過酶法合成同時具有17位羥基和3位羰基的中間體化合物(化合物1)，進而經(jīng)3位羰基縮酮化或硫代縮酮化得到可用于制備依托孕烯或去氧孕烯的孕激素合成中間體，該方法可以經(jīng)2步反應(yīng)分別制備孕激素合成中間體x，該中間體可用作合成依托孕烯或去氧孕烯的中間體。從起始物sm合成化合物1的步驟使用了酶法，使得本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒ㄖ辽倬哂腥缦露喾N優(yōu)勢：(1)優(yōu)異的區(qū)域選擇性；化學(xué)法還原17位羰基時難以很好地控制11位完全不反應(yīng)，而酶法還原具有100％的區(qū)域選擇性。(2)先還原再保護，使得后續(xù)化學(xué)法保護3位將不存在區(qū)域選擇性問題。(3)利用先還原再保護的策略，從sm出發(fā)制備具有不同結(jié)構(gòu)的孕激素合成中間體x時，比如制備依托孕烯合成中間體2或去氧孕烯的合成中間體3時，可以有一步反應(yīng)進行共生產(chǎn)線生產(chǎn)，可節(jié)約設(shè)備和成本。(4)極高的轉(zhuǎn)化率以及基本無副反應(yīng)，收率最高可接近100％。(5)酶法較化學(xué)法更加綠色環(huán)保和安全，可以采用水作為主溶劑，而且后處理更簡便更適合工業(yè)生產(chǎn)。本申請?zhí)峁┑闹苽浞椒ㄟx擇性好，副產(chǎn)物少，收率高，綠色環(huán)保，操作方便，適合工業(yè)生產(chǎn)。
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1.一種孕激素合成中間體的制備方法，其特征在于，所述孕激素合成中間體的結(jié)構(gòu)如式X所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述采用17β羰基還原酶將化合物SM的17位羰基還原為羥基而獲得化合物1的步驟通過如下方式實現(xiàn)：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述孕激素合成中間體為結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物2；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述化合物2通過包括如下步驟的方法制備得到：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述孕激素合成中間體為結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物3；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述化合物3通過包括如下步驟的方法制備得到：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種孕激素合成中間體的制備方法，其特征在于，所述孕激素合成中間體的結(jié)構(gòu)如式x所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述采用17β羰基還原酶將化合物sm的17位羰基還原為羥基而獲得化合物1的步驟通過如下方式實現(xiàn)：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，滿足如下特征中的一項或多項：
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述孕激素合成中間體為結(jié)構(gòu)如式2...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：曾春玲，靳志忠，陳舟，吳宏烈，劉喜榮，
申請(專利權(quán))人：湖南科益新生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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