調(diào)控鈣離子釋放活化鈣離子通道的方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及調(diào)控鈣離子釋放活化鈣離子通道的方法。具體而言，本發(fā)明專利技術(shù)涉及下列結(jié)構(gòu)式（Ｉ）代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，所述用途是用于制造治療與細(xì)胞中調(diào)控ＣＲＡＣ離子通道相關(guān)的炎癥或免疫病變的藥物：其中Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｌ與ｎ如本文中定義。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)是有關(guān)生物活性的化學(xué)化合物，亦即可用于免疫抑制或治療或預(yù)防炎癥和 免疫病變的苯基與吡啶基衍生物。
技術(shù)介紹
發(fā)炎是一種保護(hù)哺乳動(dòng)物免在病原菌侵害的機(jī)制。然而，雖然暫時(shí)性的發(fā)炎是保 護(hù)哺乳動(dòng)物免在感染所必要的，但無控制的發(fā)炎卻會(huì)引起組織傷害，是許多疾病的潛在原 因。發(fā)炎主要是由抗原與T-細(xì)胞抗原受體結(jié)合所引起的。與T-細(xì)胞結(jié)合的抗原會(huì)使得鈣 經(jīng)由鈣離子通道如ca2+-釋放-活化Ca2+通道(CRAC)流入細(xì)胞。流入的鈣離子進(jìn)而引發(fā) 信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，這種信號(hào)級(jí)聯(lián)放大會(huì)造成這些細(xì)胞活化及以細(xì)胞因子(cytokine)產(chǎn)生為 特性的發(fā)炎反應(yīng)。白介素2(IL_2)為一種由T-細(xì)胞感應(yīng)到鈣離子流入細(xì)胞時(shí)所分泌的細(xì)胞因子。 IL-2調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中許多細(xì)胞的免疫效應(yīng)。例如其是T-細(xì)胞增生時(shí)所必要的強(qiáng)大的促 T-細(xì)胞分裂劑，可促使細(xì)胞循環(huán)由Gl發(fā)展成S期；其可刺激NK-細(xì)胞生長(zhǎng)；及其可作為 B-細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，并刺激抗體合成。IL-2雖然適用在免疫反應(yīng)，但仍會(huì)引起多種問題。IL-2會(huì)傷害血腦障壁 (blood-brain barrier)與腦血管的內(nèi)皮。所述效應(yīng)可能是造成IL-2療法中所出現(xiàn)的神經(jīng) 精神性副作用(neuropsychiatric side effect)的潛在原因，所述副作用如疲勞、定向障 礙和抑郁。其也改變神經(jīng)元的電生理行為。由于其會(huì)影響T與B-兩種細(xì)胞，因此IL-2為免疫反應(yīng)重要的中心調(diào)節(jié)劑。其在 免疫反應(yīng)、腫瘤追蹤及造血上扮演重要角色。其也影響其它細(xì)胞因子的生產(chǎn)，誘發(fā)IL-1、 TNF-α與TNF-β分泌，及刺激周邊白血球中IFN-γ的合成。無法產(chǎn)生IL-2的T-細(xì)胞變得無活性(無能力(anergic))。這種情況會(huì)使它們 對(duì)將來可能接受的任何抗原性刺激具有潛在惰性。因此，可抑制IL-2產(chǎn)生的制劑即可用在 免疫抑制或用在治療或預(yù)防發(fā)炎與免疫病變。此方法已通過使用免疫抑制性藥物在臨床上 得到證實(shí)，所述免疫抑制性藥物如環(huán)孢素、Π(506與RS61443。盡管在觀念上已證實(shí)，但抑 制IL-2產(chǎn)生的制劑仍不夠理想。姑且不論其它問題，單就效力上的限制及不期望的副作用 (包括隨劑量變化的腎毒性與高血壓)就已經(jīng)限制其用途。許多自體免疫疾病中也涉及IL-2以外的其它促炎細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)的過度生產(chǎn)。例如白介素5 (IL-5)為一種可提高嗜酸性白血球(eosinophils)生產(chǎn)的細(xì)胞因子，會(huì)在氣喘病中增加。IL-5過度產(chǎn)生與氣喘的支氣管粘膜中嗜酸性白血球 累積有關(guān)，成為過敏性發(fā)炎的特征。因此，氣喘及其它涉及嗜酸性白血球累積的炎癥患者將 可因發(fā)展出抑制IL-5產(chǎn)生的新藥物而受益。已知白介素4(IL-4)與白介素13(IL_13)為出現(xiàn)在發(fā)炎性腸部疾病及氣喘中的 平滑肌過度收縮的媒介體。因此，氣喘及發(fā)炎性腸部疾病患者將可因發(fā)展出抑制IL-4與 IL-13產(chǎn)生的新藥物而受益。粒性細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)為粒性細(xì)胞是與巨噬細(xì)胞是族群成 熟的調(diào)節(jié)劑，是發(fā)炎與自體免疫疾病的關(guān)鍵因子。已發(fā)現(xiàn)，抗-GM-CSF抗體可減輕自體免疫 疾病。因此，發(fā)展抑制GM-CSF產(chǎn)生的新藥物將可使發(fā)炎或自體免疫疾病患者受益。因此仍舊需要一種可克服目前用在免疫抑制或用在治療或預(yù)防炎癥及自體免疫 疾病的藥物的一項(xiàng)或多項(xiàng)缺點(diǎn)的新藥物。新藥物所需的性質(zhì)包括對(duì)抗目前無法治療或治療 能力差的疾病或病變的效力、新的作用機(jī)制、口服的生物利用度和/或降低的副作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供某些可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-a 與 IFNY 產(chǎn)生的 苯基與吡啶基衍生物來滿足上述需求。所述化合物特別適用在免疫抑制和/或治療或預(yù)防 炎癥與免疫病變。本專利技術(shù)涉及通式(I)化合物本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種下列結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，所述用途是用于制造治療與細(xì)胞中調(diào)控ＣＲＡＣ離子通道相關(guān)的炎癥或免疫病變的藥物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ為視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的三唑基或視需要經(jīng)取代的中氮茚基；Ｙ為ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、視需要經(jīng)取代的３至１０元單環(huán)狀雜環(huán)基、視需要經(jīng)取代的６元芳基或視需要經(jīng)取代的５至１０元雜芳基；Ａ為－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＺ－或－ＣＨ＝Ｎ－；各Ｚ分別獨(dú)立選自下列各物組成的群中：視需要經(jīng)取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、鹵Ｃ↓［１－１０］烷基或鹵基；Ｌ為選自下列各物組成的群中的連接基：－ＮＨＣＨ↓［２］或－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↓［１］與Ｒ↓［２］每次出現(xiàn)時(shí)，分別獨(dú)立為Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基；及ｎ為０至４的整數(shù)；其中，上述視需要經(jīng)取代的基團(tuán)的取代基為Ｃ↓［１－１０］烷基、３至１０元單環(huán)狀雜環(huán)基、５至１０元雜芳基、鹵Ｃ↓［１－１０］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、鹵素、－ＯＲ↓［４］、氰基、鹵烷氧基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、－ＳＲ↓［４］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［４］；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］與Ｒ↓［４］在每種情況下分別獨(dú)立為Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基。...

【技術(shù)特征摘要】
US 2003-7-23 60/489,711一種下列結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，所述用途是用于制造治療與細(xì)胞中調(diào)控CRAC離子通道相關(guān)的炎癥或免疫病變的藥物其中X為視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的三唑基或視需要經(jīng)取代的中氮茚基；Y為NR1R2、視需要經(jīng)取代的3至10元單環(huán)狀雜環(huán)基、視需要經(jīng)取代的6元芳基或視需要經(jīng)取代的5至10元雜芳基；A為 CH＝CH 、 CH＝CZ 或 CH＝N ；各Z分別獨(dú)立選自下列各物組成的群中視需要經(jīng)取代的C1 10烷基、鹵C1 10烷基或鹵基；L為選自下列各物組成的群中的連接基 NHCH2或 NH C(O) ；R1與R2每次出現(xiàn)時(shí)，分別獨(dú)立為H或C1 10烷基；及n為0至4的整數(shù)；其中，上述視需要經(jīng)取代的基團(tuán)的取代基為C1 10烷基、3至10元單環(huán)狀雜環(huán)基、5至10元雜芳基、鹵C1 10烷基、 C(O)NR1R2、鹵素、 OR4、氰基、鹵烷氧基、 C(O)R4、 NR1R2、 SR4或 C(O)OR4；其中R1、R2與R4在每種情況下分別獨(dú)立為H或C1 10烷基。FSA00000243986600011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該CRAC離子通道在接受對(duì)象內(nèi)，且是通過投予該接受對(duì)象化合物來調(diào)控。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該接受對(duì)象為人類。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該CRAC離子通道為經(jīng)抑制的。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，A2為CH。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，Y為視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的吡啶基、視需要經(jīng)取代的噻吩基、[1,2,3]噻 二唑基、視需要經(jīng)取代的異噁唑基、IH-吡唑基、喹啉基、咪唑基或2，3_二氫苯并[1，4] 二嚼 火布。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，Y為視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的吡啶基或視需要經(jīng)取代的[1，2，3]噻二唑基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，L為-NHC(O)-且Y為視需要經(jīng)取代的苯基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表(XlV)16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表(R9)q(R15);17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途， 其中，該化合物由下列結(jié)構(gòu)式代表21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其 中，該結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物為一個(gè)或多個(gè)選自下列各物組成的群中的化合物與其醫(yī)藥 上可接受的鹽3-氟-N-■(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2，3- 二氟-苯甲酰胺；3-氟-N-■(2 甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯基]-2，3- 二氟-苯甲酰胺； 3-氟-N-(34' -(2，3- 二氟-苯甲?；被?-聯(lián)苯-2-羧酸二甲基酰胺；N-(2,2' N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-煙酰胺；N-[4_(1，2- N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-異煙酰胺； 噻吩-2-羧酸(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺； 4-氟-N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-苯甲酰胺； 2，4_ 二甲基-噻唑-5-羧酸(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺； 4_三氟甲基-N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-煙酰胺； 2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2 ‘-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺； 2，3_ 二氟-N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-苯甲酰胺； 2，5_ 二氟-N-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-苯甲酰胺； 2,3- 二氟-N-(3-氟-2'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)_苯甲酰胺；N-(2 ‘，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2，3_二氟_苯甲酰胺；'2,3-二氟-N--(2'-氟-5'-三氟甲基-聯(lián)苯H[-基)_苯甲酰胺:'2,3-二氟-N--(4'-氟-2'-三氟甲基-聯(lián)苯H[-基)_苯甲酰胺;'2,3-二氟-N--[4--(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-_苯基]-苯甲酰胺'2,3-二氟-N--(2'-氟-6'-三氟甲基-聯(lián)苯H[-基)_苯甲酰胺;'2,3-二氟-N--(2'-氯-5'-三氟甲基-聯(lián)苯H[-基)_苯甲酰胺;4-甲基--[1,2,3]噻二二唑-5-羧5脧(2',5'-雙-三.氟甲基--聯(lián)苯-基)_酰胺吡啶-2--羧酸(2'-三氟甲基_聯(lián)苯-4-基)-酰胺 吡嗪 --羧酸(2'-三氟甲基_聯(lián)苯-4-基)-酰胺 Α- 甲基--[1,2,3]噻二二唑-5-羧5脧(2'-氯-5'-三二氟甲基--聯(lián)苯4-基)_-酰胺N-(2'，5' _雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2，5_ 二氟-苯甲酰胺；N-(2'，5' -二氯-聯(lián)苯-4-基)-2，3_ 二氟-苯甲酰胺N-(5'-氰基-2'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2，3_ 二氟-苯甲酰胺；N-(2'，5' -二甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2，3_ 二氟-苯甲酰胺；N-[4-(3, 5-雙-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]_2，3_ 二氟-苯甲酰胺；3-甲基-噻吩-2-羧酸-(4- (3，5-雙-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基)-酰胺；N- [4- (3-三氟甲基-5-(噻吩-4-基)-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3- 二氟-苯 甲酰胺；N- [4- (3-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3- 二氟-苯甲酰胺；N- [4- (3-氰基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-2，3- 二氟-苯甲酰胺；N-(2'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2_甲氧基-苯甲酰胺；5_甲基-異噁唑-3-羧酸(2 ‘，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；'1，3_ 二甲基-IH-吡唑-5-羧酸(2'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；[1，2，3]_噻二唑-4-羧酸(2'，5'-雙三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；異噁唑-5-羧酸(2'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；'3，5-二甲基異噁唑-4-羧酸(2 ‘，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；N-(2'-甲氧基-5'-氯-聯(lián)苯-4-基)-2，3_ 二氟-苯甲酰胺N-(2'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-2_甲氧基苯甲酰胺；N-(2'-甲氧基-5'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；N-(2'，5' - 二甲基-聯(lián)苯-4-基)-2，3_ 二氟苯甲酰胺；3_甲基異噁唑-4-羧酸(2 ‘，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺；N-(2'，5'-雙-三氟甲基-聯(lián)苯...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：謝昱，M荷姆塊維斯，J馬斯歐，小野光則，孫利軍，陳壽軍，章世杰，江軍，D慶馬納馬達(dá)，A弗奇，CY俞，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：幸讬制藥公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]