含有喹諾酮的醫(yī)藥組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種藥液，包含以下的成分（Ａ）及（Ｂ）：（Ａ）右述式（１）表示的化合物、其鹽或它們的水合物和（Ｂ）多價金屬化合物，成分（Ｂ）與成分（Ａ）的摩爾比（多價金屬／成分（Ａ））為０．０１～０．７。本發(fā)明專利技術(shù)能夠提供確保足夠的喹諾酮化合物的配比量、且即使摻入少量的多價金屬化合物障礙性也較低的血管內(nèi)給藥的藥液。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及使患者使用含有喹諾酮化合物的藥液時對給藥部位的障礙性、特別是對血管的障礙性有所緩解的含有喹諾酮化合物的藥液，以及對含有喹諾酮化合物的藥液的給藥部位、特別是對血管的障礙性的緩解方法。
技術(shù)介紹
喹諾酮化合物作為抗菌藥物具有很好的藥效。但是，在血管內(nèi)注射含喹諾酮化合物的水性注射液等時，有時作為副作用一部分化合物會對給藥部位的血管造成障礙。作為使該障礙性減輕的方法，已知的有通過在水性注射液中添加作為鎂等金屬的化合物的多價金屬化合物而形成喹諾酮化合物和金屬(離子)的螯合物的方法。即，報道了含喹諾酮羧酸-金屬離子-酸絡(luò)合物的可靜脈內(nèi)注射給藥的醫(yī)藥組合物(參照專利文獻(xiàn)1)。另外，報道了含喹諾酮化合物或其藥劑學(xué)允許的鹽及鎂化合物或鋅化合物的與共溶劑的混合物的使注射部位的耐受性提高的藥劑水溶液(參照專利文獻(xiàn)2)。另外，還報道了含有喹諾酮化合物和鎂離子的抑制了局部刺激性的皮下或肌肉內(nèi)給藥用制劑(參照專利文獻(xiàn)3)。但是，這些制劑都必須摻入相對于喹諾酮化合物的量更多的多價金屬化合物。例如，專利文獻(xiàn)1中，摻入了相對于喹諾酮化合物以摩爾比計為1.5～3倍量的多價金屬化合物。另外，專利文獻(xiàn)3中，也有如果未摻入等倍摩爾以上的量則效果減弱的傾向。但是，金屬(離子)本身具有各種生理作用，為了抑制該生理作用的顯現(xiàn)，必須控制金屬(離子)的配比量。摻入了大量金屬(離子)的現(xiàn)有藥液存在為了控制金屬(離子)的總給藥量而使喹諾酮化合物本身的給藥量受到限制的問題。在治療重癥感染癥時，必須給予大量的喹諾酮化合物，但由于其給藥量受到限制，因此很有可能出現(xiàn)無法獲得充分的治療效果的情況。另外，還報道了可使金屬(離子)的配比量相對減少的處方(參照專利文獻(xiàn)2)。該處方的特征是，包含N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮等共溶劑。但是，該處方是用于皮下注射的，但上述共溶劑又都是通常無法用于血管內(nèi)給藥用藥液的。由于喹諾酮化合物和金屬離子形成螯合物，所以大多數(shù)含有喹諾酮化合物的制劑的藥液的pH都接近中性(專利文獻(xiàn)1～3)，但從喹諾酮化合物的化學(xué)和物理化學(xué)的穩(wěn)定性方面考慮，藥液最好調(diào)整為pH4左右的弱酸性。即，現(xiàn)有的含喹諾酮化合物的制劑的液性使螯合物的形成能力提高，有利于螯合物的形成能力，但從喹諾酮化合物的穩(wěn)定性方面考慮，接近中性的液性不并十分理想。具有下式(1) 表示的結(jié)構(gòu)的喹諾酮化合物(7--1--1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸)具有優(yōu)良的抗菌活性，特別是對甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌、青霉素抗性肺炎球菌、萬古霉素抗性腸球菌等藥劑抗性革蘭氏陽性菌具有很好的抗菌活性。此外，可期待其具備高安全性和良好的治療效果(參照專利文獻(xiàn)4)。該喹諾酮化合物由于其抗菌效果的特性，可期待其對于重癥感染癥也具有很好的治療效果，通常以溶液形態(tài)對這樣的重癥患者進(jìn)行血管內(nèi)給藥。因此，希望找到該含喹諾酮化合物的藥液即使是血管內(nèi)給藥，也完全不會對給藥部位造成障礙或可減輕對給藥部位的障礙性的處方。專利文獻(xiàn)1日本專利特表平5-502879號公報專利文獻(xiàn)2日本專利特表平11-501331號公報專利文獻(xiàn)3WO 99/29322號國際公布文本專利文獻(xiàn)4WO 02/40478號國際公布文本專利技術(shù)的揭示本專利技術(shù)的課題是提供確保對發(fā)揮必要的感染癥治療效果足夠量的喹諾酮化合物的可血管內(nèi)給藥的藥液，該藥液中即使摻入更少量的多價金屬化合物，也可減輕局部的障礙性。本專利技術(shù)者為了完成上述課題進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，通過使含特定的喹諾酮化合物的藥液中存在少量的多價金屬化合物，即使藥液的液性呈弱酸性，也可減輕局部障礙性，特別是對血管的障礙性，從而完成了本專利技術(shù)。即，本專利技術(shù)提供一種藥液，該藥液包含以下的成分(A)及(B)(A)下述式(1) 表示的化合物或其鹽和(B)多價金屬化合物，成分(B)與成分(A)的摩爾比(多價金屬/成分(A))為0.01～0.7。本專利技術(shù)還提供用于調(diào)制本專利技術(shù)的藥液的含有成分(A)及多價金屬化合物的制劑；組合了含有成分(A)的制劑和含有多價金屬化合物的溶解用液的調(diào)制本專利技術(shù)的藥液的套裝(set)；組合了含有成分(A)和多價金屬化合物的制劑與溶解用液的調(diào)制本專利技術(shù)的藥液的套裝；組合了含有成分(A)的溶液制劑和含有多價金屬化合物的溶液制劑的調(diào)制本專利技術(shù)的藥液的套裝。本專利技術(shù)還提供成分(A)的給藥部位的障礙性的緩解方法，該方法的特征在于，給予前述式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物時，在含有成分(A)的藥液中使多價金屬化合物以相對于成分(A)為0.01～0.7的摩爾比(多價金屬/成分(A))存在。如果采用本專利技術(shù)的藥液，即使其液性呈弱酸性，也能夠減輕式(1)表示的喹諾酮化合物對血管的障礙性。此外，如果是摩爾比計0.01～0.7倍量的少量的多價金屬化合物的配比量，則可使藥液中摻入能夠期待高治療效果的足夠量的該喹諾酮化合物。實(shí)施專利技術(shù)的最佳方式本專利技術(shù)的藥液含有特定量的作為成分(A)的式(1)表示的化合物、其鹽或它們的水合物(以下稱為化合物(1))及作為成分(B)的多價金屬化合物。該化合物(1)中，水合物的形態(tài)不存在于藥液中，僅存在于固體制劑?；衔?1)及多價金屬化合物在給藥時共存即可，無需在制備時共存于藥液中。作為本專利技術(shù)的藥液制劑，可例舉例如(i)使化合物(1)和多價金屬化合物溶解共存的溶液制劑，(ii)組合了溶解包含化合物(1)的溶液制劑和溶解包含多價金屬化合物的溶液制劑的套裝，(iii)含有化合物(1)的固體制劑附帶使用時用于溶解的溶解用液的制劑套裝。附帶了溶解用液的制劑的情況下，可使多價金屬化合物含于溶解用液；也可使其含于含化合物(1)的制劑；還可使其包含于溶解用液或含化合物(1)的制劑后，再使其包含于用于以溶解用液調(diào)制的溶液的稀釋的稀釋用液；也可以不包含于溶解用液而僅包含于稀釋用液。含化合物(1)的制劑只要是用于使用時溶解的固體制劑即可，無特別限定，優(yōu)選凍干制劑。即，作為本專利技術(shù)的藥液，可例舉以下的例子。例1溶液制劑可以例舉(I)使化合物(1)和多價金屬化合物這兩者溶解包含的溶液制劑，或(II)不包含多價金屬化合物而溶解了化合物(1)的溶液制劑和包含多價金屬化合物的溶液制劑的套裝(分別相當(dāng)于前述(i)、(ii))。還可在這些溶液制劑中再添加后述的pH調(diào)節(jié)劑，將藥液調(diào)整為pH4左右的弱酸性。(I)的情況下，被調(diào)制為化合物(1)和來自多價金屬化合物的多價金屬離子共存的溶液。(II)的情況下，含化合物(1)的制劑中不含多價金屬化合物，另外附帶溶液制劑，使該制劑中含有多價金屬化合物。作為該含有多價金屬離子的溶液制劑，也可使用含有本專利技術(shù)中所用的多價金屬離子的市售的輸液等。因此，以使用該市售的含有多價金屬離子的輸液為前提的含化合物(1)但不含多價金屬離子的溶液制劑也包括在本專利技術(shù)的實(shí)施方式中。(II)的情況下，還可附帶可含有本專利技術(shù)中所用的多價金屬離子的稀釋用液。作為含有多價金屬離子的稀釋用液，例如可例舉市售的輸液。例2凍干制劑+溶解用液及/或稀釋用液(任一方或雙方含有多價金屬化合物)組合了含有化合物(1)的制劑、優(yōu)選凍干制劑(根據(jù)要求可含pH調(diào)節(jié)劑)與作為用于溶解上述凍干制劑的溶解用液及/或稀釋用液的含有多價金屬離子的溶液的制劑(相當(dāng)于前述(iii))。還可在溶解用液及/或稀釋用液中添加pH調(diào)節(jié)劑，使藥液本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥液，其特征在于，包含以下的成分（Ａ）及（Ｂ）：（Ａ）下述式（１）＊＊＊（１）表示的化合物、其鹽或它們的水合物和（Ｂ）多價金屬化合物，成分（Ｂ）與成分（Ａ）的摩爾比（多價金屬／成分（Ａ））為０．０１～０．７。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：矢野繪美，小林英夫，菊池寬，山口百合，神藤敏正，西本典廣，
申請(專利權(quán))人：第一制藥株式會社，
類型：發(fā)明
國別省市：JP[日本]