【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說(shuō)是關(guān)于一組格爾德霉素衍生物的合成方法。
技術(shù)介紹
1、格爾德霉素(geldanamycin)于1970年從吸水鏈霉菌(streptomyceshygroscopicus?species)中首次分離得到，生物活性研究表明，其在抗菌、抗炎、抗病毒和抗腫瘤等方面表現(xiàn)優(yōu)異，其中格爾德霉素的抗腫瘤作用一直以來(lái)都是研究的熱點(diǎn)方向。近年來(lái)，針對(duì)格爾德霉素的結(jié)構(gòu)改造工作涌現(xiàn)出大量的化合物，其中最具代表性的17-aag和17-dmag一度進(jìn)入臨床測(cè)試，但最終都以肝毒性問(wèn)題退出實(shí)驗(yàn)。隨著研究的不斷深入，此類化合物產(chǎn)生肝毒性的原因逐漸明朗，究其原因是其在代謝過(guò)程中，苯醌結(jié)構(gòu)在肝臟中發(fā)生氧化還原反應(yīng)所致，這表明，苯醌結(jié)構(gòu)是造成肝毒性的直接原因。
2、由于此類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，目前被廣泛應(yīng)用的結(jié)構(gòu)改造方法是半合成方法和生物合成方法，雖然這兩種方法確實(shí)豐富了此類天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造的多樣性，但依然存在諸多不足，其中最主要的是：(1)結(jié)構(gòu)改造缺乏理性設(shè)計(jì)；(2)改造位點(diǎn)受限；(3)分離提純困難，收率低。目前，以理性設(shè)計(jì)為基礎(chǔ)的全合成結(jié)構(gòu)改造鮮有報(bào)道。
3、由于技術(shù)條件的局限性，目前還無(wú)法對(duì)苯醌這一骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇性的改造來(lái)解決該類化合物在肝毒性方面的問(wèn)題。目前，迫切需要一條基于理性設(shè)計(jì)且具有良好匯聚性、經(jīng)濟(jì)性、可操作性的合成方法來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)格爾德霉素醌環(huán)部分的選擇性改造。
4、本專利技術(shù)公布了一條匯聚性強(qiáng)、通用性廣、經(jīng)濟(jì)快捷的格爾德霉素衍生物合成路線，實(shí)現(xiàn)了對(duì)格爾德霉素的苯醌結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇性
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一組格爾德霉素衍生物的合成方法。
2、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一組格爾德霉素衍生物的合成方法。
3、所述的合成路線如下：
4、
5、該方法由化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a與(r)-n,n-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b3或(r)-n,n-二烯丙基-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b2或(r)-n,n-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b1在有機(jī)溶劑中，低溫和堿性條件下進(jìn)行加成反應(yīng)得到中間體1a-c，所述有機(jī)溶劑為：四氫呋喃、乙醚中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；所述堿可以為二異丙胺鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰中的一種，優(yōu)選二異丙胺鋰；
6、中間體1a-c在有機(jī)溶劑中，經(jīng)氧化條件下將羥基氧化得到中間體2a-c，所述有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；所述氧化條件為swern氧化、戴斯-馬丁氧化、三氧化硫吡啶氧化、二氧化錳氧化、pcc氧化中的一種，優(yōu)選戴斯-馬丁氧化；
7、中間體2a-c在甲醇、四氫呋喃混合溶劑中，經(jīng)碘化釤還原脫除苯砜基得到中間體3a-c；
8、中間體3a-c在有機(jī)溶劑中，用還原劑對(duì)羰基選擇性還原得到中間體4a-c，所述有機(jī)溶劑為：四氫呋喃、乙醚中的一種，優(yōu)選乙醚；所述還原試劑可以為硼氫化鈉、硼氫化鋅中的一種，優(yōu)選硼氫化鋅；
9、中間體4a-c在有機(jī)溶劑中，經(jīng)甲基化反應(yīng)得到中間體5a-c，所述有機(jī)溶劑為：四氫呋喃、二氯甲烷中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；所述甲基化條件可以為氫化鈉/碘甲烷、質(zhì)子海綿/三甲基氧鎓四氟硼酸鹽中的一種，優(yōu)選質(zhì)子海綿/三甲基氧鎓四氟硼酸鹽；
10、中間體5a-c在四氫呋喃中，用四丁基氟化銨脫除叔丁基二甲基硅醚保護(hù)基得到中間體6a-c；
11、中間體6a-c在有機(jī)溶劑中，將羥基氧化得到中間體7a-c，所述有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；所述氧化條件可以為swern氧化、戴斯-馬丁氧三氧化硫吡啶氧化、二氧化錳氧化、pcc氧化中的一種，優(yōu)選swern氧化；
12、中間體7a-c在四氫呋喃中，低溫條件下與雙(2,2,2-三氟乙基)膦酰基乙酸甲酯c進(jìn)行wittig反應(yīng)得到中間體8a-c；
13、中間體8a-c在有機(jī)溶劑中，低溫條件下經(jīng)還原劑還原甲酯得到中間體9a-c，所述有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；所述還原試劑可以為二異丁基氫化鋁、四氫鋁鋰中的一種，優(yōu)選二異丁基氫化鋁；
14、中間體9a-c在有機(jī)溶劑中，將羥基氧化得到中間體10a-c，所述有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；所述氧化條件可以為swern氧化、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、戴斯-馬丁氧化中的一種，優(yōu)選swern氧化；
15、中間體10a-c在甲苯中，與葉立德試劑d進(jìn)行wittig反應(yīng)得到中間體11a-c；
16、中間體11a-c在四氫呋喃中，用四丁基氟化銨脫除叔丁基二甲基硅醚保護(hù)基得到中間體12a-c；
17、中間體12a-c在二氯甲烷中，脫除氨基上的烯丙基保護(hù)基得到中間體13a-c；
18、中間體13a-c在四氫呋喃、水混合溶劑中，用氫氧化鋰水解乙酯得到中間體14a-c；
19、中間體14a-c在有機(jī)溶劑中，堿性條件和催化劑的作用下，經(jīng)分子內(nèi)縮合反應(yīng)得到中間體15a-c，所述有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯中的一種，優(yōu)選甲苯；所述堿可以為二異丙基乙胺、三乙胺中的一種，優(yōu)選二異丙基乙胺；所述催化劑可以為edci、dcc、hatu、hbtu、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的一種，優(yōu)選雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
20、中間體15a-c在二氯甲烷中，與三氯乙酰異氰酸酯反應(yīng)引入氨基甲酰基得到中間體16a-c；
21、中間體16a-c在二氯甲烷中，低溫條件下經(jīng)三氯化鋁和茴香醚條件脫除甲氧基甲基醚得到衍生物h，cl，me。
22、作為本專利技術(shù)的一種重要中間體，化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a由如下路線合成：
23、
24、該方法由化合物1-甲氧基-4-(((2r,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17和(s)-2-甲氧基-3-(三異丙基甲硅烷氧基)丙醛18在有機(jī)溶劑中，低溫條件下經(jīng)鋯氫化偶聯(lián)反應(yīng)條件得到中間體19，所述溶劑為：四氫呋喃、乙醚中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；所述鋯氫化偶聯(lián)反應(yīng)條件中有機(jī)鋅試劑可以為二甲基鋅、二乙基鋅中的一種，優(yōu)選二乙基鋅；schwarz試劑可以為氫氯二茂鋯、二氯二茂鋯中的一種，優(yōu)選氫氯二茂鋯；溶劑為四氫呋喃、乙醚中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；
25、中間體19在四氫呋喃中，用四丁基氟化銨脫除三異本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一組格爾德霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(2R,3S,6S,7S,E)-6,8-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛A由如下路線合成：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物1-甲氧基-4-(((2R,3S)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17由如下路線合成：
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物(S)-2-甲氧基-3-(三異丙基甲硅烷氧基)丙醛18由如下方法合成：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(R)-N,N-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺B3可由如下路線合成：
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(R)-N,N-二烯丙基-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺B2可由如下路線合成：
7.根據(jù)權(quán)
...【技術(shù)特征摘要】
1.一組格爾德霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a由如下路線合成：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物1-甲氧基-4-(((2r,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17由如下路線合成：
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物(s)-2-甲氧基-3-(三異丙基甲硅烷氧基)丙...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：俞曉明，楊皓然，卞傳才，張智，李云鋒，李永強(qiáng)，劉迪，楊林茂，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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