【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及藥學(xué)技術(shù)和病毒感染疾病。具體涉及一種核苷衍生物、其前藥和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其組合物和用途。
技術(shù)介紹
1、目前全世界范圍內(nèi)，除了疫苗外，抗新冠病毒藥物是有效的減少重癥和死亡率的有效手段。專家一致認(rèn)為，在感染后的五天內(nèi)用抗毒藥物治療降低病毒載量，是最佳治療窗口以及最優(yōu)的治療方案，可以避免錯(cuò)過(guò)治療窗口而導(dǎo)致的病情加重。
2、目前國(guó)外有三款新冠藥物獲批：吉利德的瑞德西韋，輝瑞的帕西羅偉和默沙東的莫那匹韋。瑞德西韋目前是美國(guó)fda批準(zhǔn)的可以用于兒童以及輕中重癥均可使用的有效藥物。重癥情況下，上述三款藥物中只有瑞德西韋被推薦使用。瑞德西韋重要的缺陷就是其注射的給藥方式必須在醫(yī)院進(jìn)行。
3、通過(guò)申請(qǐng)人前期對(duì)瑞德西韋及其前體化合物gs-441524的研究(li,etal,j.med.chem.2020)，發(fā)現(xiàn)gs-441524在小鼠體內(nèi)的活性測(cè)試中產(chǎn)生了優(yōu)于瑞德西韋的抗病毒作用。化合物gs-441524雖然與瑞德西韋的作用機(jī)理類似，但其顯示了更好的安全性。因此，申請(qǐng)人已申請(qǐng)了描述化合物gs-441524在預(yù)防、緩解和/或治療sars-cov-2的藥物的應(yīng)用專利(申請(qǐng)?zhí)柣驅(qū)＠?hào)202011000517.2)。申請(qǐng)人后期通過(guò)對(duì)gs-441524進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其生物口服利用度很低，只能以注射液形式使用。尋求gs-441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前藥研究將具有重大意義。
4、申請(qǐng)人在瑞德西韋和gs-441524的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化的升級(jí)調(diào)整，開(kāi)發(fā)了一系列可以
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)概述
2、本專利技術(shù)的目的是提供atv014結(jié)構(gòu)的核苷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
3、具體的，化合物atv014或其藥學(xué)可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物在制備用于預(yù)防、緩解或治療冠狀病毒感染，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖及其所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的產(chǎn)品的用途。
4、提供一種預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的方法，包括步驟：給需要的對(duì)象施用安全有效量的化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5、提供化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的產(chǎn)品的用途。
6、提供化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的用途。
7、提供一種藥物組合物，其第一活性成分為化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物。
8、提供一種活性成分或含所述活性成分的制劑，其活性成分為化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物。
9、所述化合物atv014具有如下結(jié)構(gòu)式：
10、
11、專利技術(shù)詳述
12、為達(dá)到上述目的之一，本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：
13、本專利技術(shù)提供化合物atv014或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于緩解或治療冠狀病毒感染，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖及其所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的產(chǎn)品中的用途。
14、可選的，所述新型冠狀病毒奧密克戎毒株，包括奧密克戎原始毒株(b.1.1.529)和奧密克戎突變株。
15、可選的，所述奧密克戎突變株包括ba.1、ba.2、ba.3、ba.4、ba.5族譜以及未來(lái)產(chǎn)生的奧密克戎突變株。
16、可選的，所述由奧密克戎毒株引起的感染包括發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咽痛、肌肉酸痛、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥。
17、可選的，所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以適用于人或動(dòng)物。
18、所述動(dòng)物可以包括牛科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、羊科動(dòng)物、豬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、鳥(niǎo)類動(dòng)物和魚(yú)類動(dòng)物。
19、有益效果
20、相比現(xiàn)有技術(shù)，本專利技術(shù)具有以下技術(shù)效果：
21、(1)本專利技術(shù)所述atv014或其藥學(xué)可接受的鹽能有效抑制冠狀病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和/或繁殖，對(duì)sars-cov-2及其病毒變異株抗病毒活性極大的提升，其中對(duì)德?tīng)査辍W密克戎株的抑制活性比瑞德西韋分別提高了17.8和103倍，均比其他測(cè)試化合物顯示出更優(yōu)的抗病毒效果。
22、(2)所述化合物atv014抑制奧密克戎毒株比其他變異株包括alpha、beta、delta毒株具有更好的抑制效果，atv014對(duì)奧密克戎的抑制活性，在ba.1毒株上達(dá)到了13nm，在ba.5毒株可達(dá)34nm，在xbb毒株的抗病毒活性為139nm，在eg.5.1毒株的抗病毒活性為93nm，均優(yōu)于gs-441524或瑞德西韋。這表明化合物atv014可以能有效地抑制新冠病毒奧密克戎毒株在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和/或繁殖，且?jiàn)W密克戎毒株對(duì)atv014比其他毒株或化合物更敏感。
23、(3)所述化合物atv014具有良好的藥代性質(zhì)，atv014在大鼠中的生物利用度高達(dá)49％。
24、(4)本專利技術(shù)所述atv014或其藥學(xué)可接受的鹽的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成容易、有利于生產(chǎn)和分銷。
25、(5)本專利技術(shù)所述制備atv014或其藥學(xué)可接受的鹽的方法操作簡(jiǎn)單，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
26、術(shù)語(yǔ)定義
27、除非另外說(shuō)明，否則如本文使用的以下術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)意圖具有以下含義：
28、“v/v”表示體積比。ec50表示半數(shù)有效濃度。
29、本專利技術(shù)中“室溫”指的是環(huán)境溫度，溫度由大約10℃到大約40℃。在一些實(shí)施例中，“室溫”指的是溫度由大約20℃到大約30℃；在另一些實(shí)施例中，“室溫”指的是溫度由大約25℃到大約30℃；在又一些實(shí)施例中，“室溫”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
30、本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”，除非另外表明，否則意指逆轉(zhuǎn)、減輕該術(shù)語(yǔ)所適用的病癥或疾患或這樣的病癥或疾患的一個(gè)或多個(gè)癥狀、抑制所述病癥或疾患或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的進(jìn)展或防止所述病癥或疾患或其一個(gè)或多個(gè)癥狀。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指治療行為，如“治療”在上文剛定義的。
31、本專利技術(shù)所述化合物也包括提及其生理上可接受的鹽，實(shí)例包括衍生自適當(dāng)堿的鹽，所述堿例如堿金屬或堿土金屬(例如，na+、li+、k+、ca+2和mg+2)、銨和nr4+(其中r如本文所定義)。氮原子或氨基的生理上可接受的鹽包括：(a)與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的方法，其特征在于，包括步驟：給需要的對(duì)象施用安全有效量的化合物ATV014或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.化合物ATV014或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的產(chǎn)品的用途。
3.化合物ATV014或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的用途。
4.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物ATV014為(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基環(huán)己烷甲酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物，具有如下結(jié)構(gòu)：
5.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述新
6.如權(quán)利要求3所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述奧密克戎突變株包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5族譜以及未來(lái)產(chǎn)生的奧密克戎突變株。
7.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述感染是由奧密克戎毒株引起的，包括發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咽痛、肌肉酸疼、肺炎、急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥。
8.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物ATV014或其藥學(xué)可接受的鹽適用于人或動(dòng)物；和/或所述動(dòng)物包括牛科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、羊科動(dòng)物、豬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、鳥(niǎo)類動(dòng)物或魚(yú)類動(dòng)物。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有：第一活性成分，所述的第一活性成分為化合物ATV014或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物。
10.一種活性成分或含所述活性成分的制劑，其特征在于，所述的活性成分為化合物ATV014或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的方法，其特征在于，包括步驟：給需要的對(duì)象施用安全有效量的化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的產(chǎn)品的用途。
3.化合物atv014或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防、緩解或治療由新型冠狀病毒奧密克戎毒株感染引起的，或其同源變異病毒的復(fù)制或繁殖所產(chǎn)生的細(xì)胞病變效應(yīng)的相關(guān)疾病的用途。
4.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述化合物atv014為(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基環(huán)己烷甲酸酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶水合物或其溶劑化物，具有如下結(jié)構(gòu)：
5.如權(quán)利要求1所述的方法、權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述新型冠狀病毒奧密克戎毒株，包括奧密克...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李官官，曹流，李迎君，周啟璠，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：深圳安泰維生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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