【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及小分子醫藥領域，具體地涉及砜取代雜環結構的化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用，更具體地涉及用作tyk2抑制劑的化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。
技術介紹
1、自身免疫疾病是一種人體自身免疫系統攻擊正常細胞引起正常免疫能力下降、異常免疫能力突顯，最終導致組織損傷或器官功能障礙的炎癥性疾病。目前，已有80多種自身免疫性疾病被報道，影響大約5％-8％的世界人口。其中發病率較高的有銀屑病(pso)、類風濕性關節炎(ra)、銀屑病關節炎(psa)、潰瘍性結腸炎(uc)、克羅恩氏病(cd)、多發性硬化癥(ms)、1型糖尿病、脊柱關節炎(spa)、慢性移植物抗宿主病(cgvhd)、特應性皮炎、斑禿、哮喘、系統性紅斑狼瘡(sle)。這些疾病的發病部位幾乎涵蓋了所有人體器官。它們可以是全身性的，比如可以影響皮膚、關節、腎臟和中樞神經系統的sle；或者是器官特異性的，比如1型糖尿病(胰腺)、uc(結腸)[cell?2020?181(1):63-80]。自身免疫疾病發病機制復雜，疾病致殘率高，尚無根治方法，大多患者終身承受巨大痛苦。因此，自身免疫疾病被稱作“不死的癌癥”。
2、2000年以來，臨床批準治療自身免疫性疾病的小分子藥物主要為janus激酶(jak)抑制劑。該家族包括jak?1、jak?2、jak?3和tyk2。jak家族成員通過磷酸化他們的受體來調節免疫調節細胞因子啟動信號，進而導致信號轉化器的招募、磷酸化和轉錄(stat)蛋白的激活，從而影響stat依賴性的轉錄和功能反應。這些細胞因子信號通路在自身免疫
3、最新的研究表明同屬jak家族的tyk2是平衡自身免疫疾病藥效與安全的最優靶點[j.med.chem.2019,62,20,8953–8972]。tyk2與jak2聯合，通過il-12和il-23(含有細胞因子的p40亞基)介導信號傳遞，誘導/穩定il-17及其它促炎因子的表達；并與jak1聯合介導1型干擾素(ifn-α等)的信號傳遞。tyk2介導的上述細胞因子已被確認為自身免疫系統最重要的致炎因子[nature?reviews?drug?discovery?2021，20,39–63]。對上述炎癥細胞因子信號通路的阻斷已在類風濕性關節炎、多發性硬化、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸炎和脊柱關節炎等動物模型上表現出優異的藥效活性[j.med.chem.2019,62,20,8973–8995；science?translational?medicine?2019，502(11),:eaaw1736；j?clin?invest.2020,130(4),1863–1878]。而針對上述炎癥因子il-12、il-23、il-17和ifn-α開發的單抗藥物在多個自身免疫系統疾病臨床治療中表現出優異效果。
4、以上證據表明，tyk2作為介導il-12、il-23、il-17和ifn-α炎癥信號轉導級聯的關鍵激酶，是炎癥和自身免疫疾病良好的成藥靶點。顯然，高亞型選擇性(jak1、jak2、jak3)tyk2抑制劑有可能避免已有jak抑制嚴重的副作用。bristol-myers?squibb公司開發的高亞型選擇性tyk2抑制劑bms-986165(deucravacitinib)，在兩項中重度銀屑病的iii期臨床研究中，顯示出了優異的藥效和安全性。同時，bms-986165在銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病等適應癥領域處于臨床ii期評價階段，表現出強大的自身免疫疾病治療潛力。開發高激酶(亞型)選擇性的tyk2抑制劑代表性專利有wo2014074660、wo2014074661、wo2019103952。
5、本專利技術提供一類激酶抑制活性更強(活性比bms-986165高2至20倍)、高亞型選擇性、同時代謝性質好、結構新穎的tyk2抑制劑。本專利技術公開的tyk2抑制劑可用于預防和/或治療由tyk2介導相關疾病，尤其是il-12、il-23、il-17和1型干擾素(ifn-α等)相關的自身免疫疾病。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種式(i)所示化合物及其制備方法和其在預防和/或治療由tyk2介導相關疾病方面的用途。
2、本專利技術的第一方面，提供了一種化合物，所述化合物為式(i)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，
3、
4、其中，x選自下組：n、ch；
5、r1選自下組：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
6、r2選自下組：c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
7、r3為-nr6r7；
8、r4選自下組：h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
9、或者，r3和r4與其各自連接的c關環形成選自下組的結構：取代或未取代的含1、2或3個選自n、o或s的雜原子的5-7元飽和雜環、取代或未取代的含1、2或3個選自n、o或s的雜原子的5-7元不飽和雜芳環；所述取代指被選自下組的一個或多個取代基取代：鹵素、c1-c6烷基、氰基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
10、r5為h；
11、r6、r7各自獨立地選自下組：h、c1-c6烷基。
12、在另一優選例中，x為n。
13、在另一優選例中，r1選自下組：-ch3、-cd3。
14、在另一優選例中，r2選自下組：-ch3、-cd3。
15、在另一優選例中，x為n；
16、r1選自下組：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
17、r2選自下組：c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
18、r3為-nr6r7；
19、r4選自下組：h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c6環烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
20、r5為h；
21、r6、r7為h。
22、在另一優選例中，x為n；
23、r1選自下組：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
24、r2為氘代c1-c6烷基；
25、r3為-nr6r7；
26、r4選自下組：h、鹵素、c1-c本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述化合物，其特征在于，X為N；
3.如權利要求2所述化合物，其特征在于，X為N；
4.如權利要求1所述化合物，其特征在于，X為N；
5.如權利要求4所述化合物，其特征在于，所述5-7元飽和雜環選自下組：和/或
6.如權利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：
7.一種藥物組合物，其特征在于，包含藥學上可接受的載體和一種或多種安全有效量的權利要求1所述化合物。
8.一種權利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制備藥物，所述藥物用于選自下組的用途：
9.如權利要求8所述用途，其特征在于，所述疾病選自下組：銀屑病(PSO)、類風濕性關節炎(RA)、銀屑病關節炎(PsA)、潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩氏病(CD)、多發性硬化癥(MS)、1型糖尿病、脊柱關節炎(SpA)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
10.一種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
...【技術特征摘要】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式(i)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，
2.如權利要求1所述化合物，其特征在于，x為n；
3.如權利要求2所述化合物，其特征在于，x為n；
4.如權利要求1所述化合物，其特征在于，x為n；
5.如權利要求4所述化合物，其特征在于，所述5-7元飽和雜環選自下組：和/或
6.如權利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：
7.一種藥物組合物，其特征在于，包含藥學...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張南，陳義朗，
申請(專利權)人：上海致根醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。