制備藥物的無定形形式的方法技術

本發明專利技術提供了一種制備活性藥物組分的無定形形式的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術提供了一種制備藥物，即藥物活性組分(API)的無定形形式的方法。
技術介紹
許多藥物固體可以以不同的物理形式存在。經常多晶型的特征在于藥物物質能夠以兩種或兩種以上的晶相存在，這些晶相在晶格上的分子具有不同的排列和/或構象。無定形固體是由分子的無序排列組成的并且不具有可辨識的晶格。藥物固體的多晶型可以具有不同的物理和固態化學(反應性)特性。這些多晶型的不同在于內部的固態結構不同并且因此具備不同的化學和物理特性，這些特性包括組裝的、熱力學的、光譜的、動力學的、界面和機械特性。這些特性可能對藥物產品的包括穩定性、溶解性和生物利用度在內的品質/性能具有直接的影響。藥物物質的最穩定的多晶型被經常用在制劑中，因為它具有從一種多晶型形式轉化為另一種的最低的勢能。另一方面，可以選擇亞穩的(一種不是最穩定形式的形式)和甚至無定形形式來提高藥物產品的生物利用度。無定形形式作為無序的固體物質，在胃液中溶解之前不需要失去晶體結構，并且因此經常比晶體形式具有更高的生物利用度。即使無定形形式是制劑所需要的，它的工業規模的制備也經常是有問題的。用于制備活性藥物組分的無定形形式的許多方法不適用于工業規模。在Polymorphism in Pharmaceutical Sciences，Drugs and thePharmaceutical Scinences，第95卷中，作者綜述了制備無定形形式的不同方法并且列出了熔化物的固化、顆粒尺寸的減小、噴霧干燥、凍干法、從晶體結構中除去溶劑、通過改變pH的酸和堿沉淀法以及其它用于得到活性藥物組分的無定形形式的技術。然而，許多上述方法在工業規模上并不是可行的。例如，為了通過熔化物的固化得到無定形的API，必須要將API加熱到超過熔融點，這需要花費很多能量，特別是當API具有高熔點時。而且高溫會化學性地損害API。這些方法中的另一種，凍干法，例如顯示在EP 1 384 721和WO03/06595中的用于制備無定形莫匹羅星鈣的凍干法，在大規模上是很昂貴的方法，并且一般具有有限的能力。而且，使用有機溶劑的凍干法經常是很危險的因為它有著火的危險。在WO00/71124中公開了通過噴霧干燥(霧化)來制備另一種活性藥物組分非索非那定鹽酸鹽的無定形形式。根據RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，第19版，II卷，1627頁，噴霧干燥是由以下組成將高分散的液體和足量體積的熱空氣混合來產生蒸發并且干燥液滴。然而除非采用特別昂貴的安全措施，否則噴霧干燥經常只限于水溶液。而且除了短暫的接觸時間，在特定的情況下所出現的固體的某些不合乎需要的物理和化學特性是不可避免的。由于流動的空氣而在噴霧干燥器中出現的渦流可以按照不合乎需要的方式來改變產品。在WO03/063821和WO03/063822中公開了對噴霧干燥技術的改良。在本領域中需要這樣一種方法，其能夠以工業規模制備活性藥物組分的無定形形式。專利技術概述本專利技術提供一種制備活性藥物組分的無定形形式的方法，其包括a)提供一個容器，它具有小于約760毫米汞柱的壓力和低于約100℃的溫度，其中該容器具有攪拌器和進口；b)將活性藥物組分在溶劑中的溶液進料，其濃度大于約20m/m％，進料的流速為約10到約50cm3/小時/進口來得到海綿狀物或固體形式的無定形形式；并且c)用攪拌器攪拌海綿狀物或固體來得到無定形粉末。本專利技術提供一種制備活性藥物組分的無定形形式的方法，其包括a)提供一個容器，它具有小于約760毫米汞柱的壓力和低于約100℃的溫度；b)將活性藥物組分在溶劑中的溶液進料，其濃度大于約20m/m％，進料的流速為約10到約50cm3/小時/進口來形成海綿狀物或固體形式的無定形形式。附圖簡述附圖說明圖1是用于瞬時干燥的實驗室裝置的圖解。在最簡單的情況中，關閉左邊的進口閥來制造真空。任選可以使用小的惰性氣體漏孔。圖2是中間工廠規模的分配器的圖解。圖3是工業干燥器的圖解。圖4是工業進料系統的圖解，其形成固體API(作為海綿狀物)。圖5是莫匹羅星的各種雜質以及它們如何在本專利技術和EuropeanPharmacopoeia(“EP”)中作為參考的圖解。專利技術詳述如在此所述的術語“無定形的”是指含有少于5％，優選少于3％并且更優選少于1％的晶體形式的產品，如粉末XRD中出現的峰的面積百分數所測量的?？梢酝ㄟ^在粉末XRD圖譜中缺少峰或在DSC熱分析圖中缺少熔點來探測到存在無定形形式?？梢约由显赬RD圖譜中的峰下的面積來得到晶體材料的總量。對于DSC，存在吸熱可以指向晶體材料的熔融。如在此所用的術語“真空”是指低于約100毫米汞柱，更優選低于約50毫米汞柱，并且最優選低于約30毫米汞柱的低壓。如在此所用的術語“低壓”是指低于760毫米汞柱或1個大氣壓的壓力。我們已經發展了一種新的干燥技術-方法，其適合生成藥物(包括前藥)，即活性藥物組分的無定形形式。原理是當通過在減壓下從合適的溶劑中快速蒸發來快速干燥活性藥物組分時，形成固體。在本專利技術的方法中蒸發的主要的驅動力是溫度/減壓的結合，并且不是在噴霧干燥中的熱空氣流。Polymorphism in Pharmaceutical Sciences，Drugsand the Pharmaceutical Scinences，第95卷的作者并沒有將本專利技術的方法列出作為一種用來制備無定形形式的方法。然而其它的干燥技術可以適于實驗室規模，如少于約100克，本專利技術的方法可以以工業規模，即至少約500克，更優選為至少約1千克并且最優選為至少約10千克的批量，制備無定形的API。將濃度、溶劑類型、溫度、真空度、進料速度設定為這樣一種組合，使其中從進口如噴嘴出來的API立刻沉淀。另外也可以形成晶體材料。使用的特定的條件與API有關，然而通常該方法可以在溫度低于約100℃、減壓和API在溶劑中的濃縮溶液中進行，優選該溶液的濃度為大于約20m/m％，和/或濃縮到飽和的點(溶液與固體溶質相平衡)，并且流速為約10到約50cm3/小時/進口。這種組合可以在給定的條件下，即低于溶劑的蒸氣壓下蒸發溶劑。這種技術在原理上可應用于水性溶劑和有機溶劑。然而優選用于有機溶劑因為有機溶劑通常更具有揮發性。優選的溶劑是具有相對低的沸點的容易揮發的有機溶劑如C1到C4醇、C3到C7酮、C3到C7酯、C5到C7直鏈、支鏈或環狀的飽和烴、C2到C8醚和它們的混合物。特別優選的溶劑可以選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、庚烷、己烷、二乙醚甲基異丁醚或它們的混合物。特別優選的溶劑是甲醇或丙酮。所使用的這些溶劑的優選技術等級含有體積少于約20％的水，更優選少于約2％的水。溶劑的沸點優選低于約100℃，更優選低于約70℃，在室溫在大氣壓下?；钚运幬锝M分可以呈游離堿、游離酸、酯或鹽的形式?？梢愿鶕嗀PI是否為鹽來制備用于干燥的API的溶液。例如如果API是酸，并且鹽是合乎需要的，API可以與堿反應來得到鹽的溶液(孟魯司特和氫氧化鈉；莫匹羅星和氫氧化鈣)。這些反應可以通過以下進行將API懸浮或溶解在溶劑中并且加入堿。如果必要可以過濾溶液。本專利技術所用的API的鹽的例子包括鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備活性藥物組分的無定形形式的方法，其包括：ａ）提供一個容器，它具有小于約７６０毫米汞柱的壓力和低于約１００℃的溫度，其中該容器具有攪拌器和進口；ｂ）將活性藥物組分的溶液進料，所述組分的濃度大于約２０ｍ／ｍ％，進料的流速 為約１０到約５０ｃｍ↑［３］／小時／進口以得到海綿狀物或固體形式的無定形形式；并且ｃ）用攪拌器攪拌所述的海綿狀物或固體來得到無定形粉末。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S索克，C紹博，L久里查，C辛格，V尼達姆希爾德謝姆，G斯特林鮑姆，
申請(專利權)人：特瓦藥廠私人有限公司，
類型：發明
國別省市：HU[匈牙利]