【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及melafenoxate，2-(1-金剛烷基氨基)乙基2-(4-氯苯氧基)乙酸酯及其衍生物在預防和/或治療晝夜節律睡眠障礙和/或晝夜節律睡眠神經疾病和/或由于睡眠剝奪和/或晝夜節律紊亂所引起的相關的任何病癥，優選與阿爾茨海默病相關的任何病癥中的用途。
技術介紹
1、晝夜節律在所有生物體中普遍存在，幾乎所有的生理功能(尤其是睡眠和清醒周期)都表現出晝夜節律性。晝夜節律是內源性的，在沒有環境時間提示時仍繼續存在1。
2、睡眠-清醒周期是通過內穩態過程(在清醒期間建立并在睡眠期間衰減的睡眠驅動力)與晝夜節律過程(調節睡眠傾向性的睡眠-清醒的獨立24小時振蕩節律)之間的復雜相互作用來調節的。睡眠的晝夜節律驅動力在生物性夜晚結束時最高，而在生物性白天結束時最低。在同步化的情況下，當睡眠的內穩態驅動力隨著睡眠耗散時，睡眠的晝夜節律驅動力以補償性方式增加，從而促進睡眠的鞏固。相反，當睡眠的內穩態驅動力隨著生物性白天期間的清醒增加時，睡眠的晝夜節律驅動力減少，從而有助于清醒的鞏固2。
3、晝夜節律睡眠障礙(crsd)是由歸因于生物鐘系統功能障礙的慢性或復發性睡眠和清醒障礙模式引起的，或者是由內源性晝夜節律的時間與外部施加的社會和工作周期(導致臨床上顯著的功能損傷)之間不重合引起的。
4、阿爾茨海默病(ad)的特征在于記憶和其他認知功能的逐漸喪失，這嚴重影響患者的社交技能和執行日常任務的能力?；颊叽竽X中淀粉樣斑塊和過度磷酸化的tau蛋白的存在是ad的標志。
5、全球超過5000萬人患有
6、通常在阿爾茨海默病患者中從疾病的早期階段觀察到晝夜節律睡眠障礙3–5。此外，對大腦的事后檢查分析證實了中樞生物鐘的核體系的形態學變化6。晝夜節律紊亂和ad相關性的臨床證據是確鑿的。然而，晝夜節律紊亂是ad的原因還是后果，或者褪黑素在ad的病理生理學中發揮的作用，是未被完全闡明或了解的7。
7、褪黑素(n-乙?；?5-甲氧基色胺)是松果體的一種多功能神經激素，其分泌到血液和腦脊液(csf)中，在調節季節性節律和晝夜節律中發揮重要作用，是用于治療crsd的大多數治療的關鍵8。
8、褪黑素的產生隨著老化和在某些疾病(包括神經退行性疾病)中減少，表明褪黑素的失調可能導致人類疾病的發生或進展9–11。在大腦有早期阿爾茨海默病樣神經病理學變化的老年人群中csf褪黑素水平顯著降低到年輕人水平的一半水平11，12。事實上，已經證實，摘除松果體會導致海馬畸形，通過口服施用褪黑素可逆轉海馬畸形13。阿爾茨海默病(ad)患者褪黑素減少的常見癥狀是睡眠中斷、夜間不安定和日落綜合癥，所有這些在老年人群中比在其他人群中更常見，尤其是在ad患者中14。
9、除了在睡眠和晝夜節律中的作用外，褪黑素還已被證明在ad的細胞和動物模型中均發揮神經保護作用、抗氧化防御、抗炎作用、降低膽堿酯酶活性、防止線粒體損傷和凋亡以及抗凋亡活性15-16。
10、抗氧化酶和蛋白表達的增加是氧化應激的關鍵標志。觀察結果表明，這樣的蛋白存在于ad患者的神經病理學損傷中，支持氧化應激可能參與這種疾病的發病機制10。
11、crsd越來越多地被報道是從ad的早期階段開始：睡眠剝奪和失眠與ad的發病機制有關并可能對癥狀和發展產生影響；睡眠剝奪會損害通過腦實質的膠狀淋巴整體流(glymphatic?bulk?flow)，從而損害對β-淀粉樣蛋白和tau的清除；晝夜節律紊亂導致在神經元中的氧化應激增加；睡眠剝奪和晝夜節律紊亂使褪黑素的神經保護作用消失；睡眠剝奪和晝夜節律紊亂誘導病理學應激顆粒，從而加重tau聚集。
12、根據國際分類系統，crsd包括晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型g47.23(icd-10)；晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型307.45-3(dsm-5)；以及晝夜節律睡眠-清醒障礙，不規律睡眠-清醒節律障礙307.45-3(icsd-3)17-19。
13、中樞性嗜睡障礙(cdh)以病理學日間睡意和/或未分配喚醒狀態為標志。國際睡眠障礙分類第三版(icsd-3)分出了8種不同的中樞性嗜睡障礙：1型發作性睡病、2型發作性睡病、特發性嗜睡癥、kleine-levin綜合癥(克萊恩-萊文綜合癥)、與精神障礙相關的嗜睡癥、由醫學障礙引起的嗜睡癥、由藥物或物質引起的嗜睡癥、以及睡眠不足綜合癥17。
14、這些疾病的潛在病理生理學尚不清楚。
15、kleine-levin綜合癥(kls)是一種孤兒病，其特征在于反復的復發緩解型嚴重嗜睡癥發作，需要過量的睡眠(嗜睡)(即每天18至20小時)；食物攝入過多(強迫性攝食過量、暴食)；以及認知障礙、冷漠、失實感、情緒改變和行為變化(例如異常不受抑制的性沖動)。
16、這種疾病主要影響青春期男性，他們受到影響的頻率似乎是女性的三倍，通常在16歲左右。清醒時，受影響的個體可能表現出易怒、缺乏活力(嗜睡)和/或缺乏情緒(冷漠)。他們也可能表現出困惑(迷失方向)并且隨著精神錯亂的狀態出現幻覺。
17、kls的癥狀是周期性的。受影響的個體可能會持續數周或數月不出現癥狀。當出現時，癥狀可能會持續數天到數周。
18、kls的確切原因尚不清楚。然而，研究人員認為，在某些情況下，遺傳因素可能會導致一些個體有發展這種疾病的遺傳傾向。據認為，kls的癥狀可能與大腦中有助于調節諸如睡眠、食欲和體溫的功能的部分(下丘腦)出現功能障礙有關。
19、最近的研究結果強化了這樣的觀點，即在幾乎一半的kls患者中包括海馬體的中顳葉皮層(mesotemporal?cortex)存在代謝減退，這些代謝減退的嚴重程度是近期疾病的標志。
20、此前，一些研究人員推測kls可能與nt1一樣是一種自身免疫性疾病。醫學文獻中已報道的病例不到500例。然而，由于kls病例往往未被識別出，因此對該疾病診斷不足，難以確定其在普通人群中的真實頻率。許多癥狀治療和預防性治療是在沒有對照試驗的情況下僅根據病例報告提供給患者的。如arnulf等人在比較kls的所有擬議治療的系統綜述中所報道，嘗試的各種興奮劑之一的金剛烷胺(一種具有多巴胺再攝取抑制興奮劑特性和抗病毒特性的藥物)可能具有最顯著的應答，發現與其他興奮劑相比為41％。
21、其作用機制仍不清楚。金剛烷胺增加多巴胺的合成和釋放，阻斷突觸前多巴胺的再攝取，并且充當nmda谷氨酸能受體拮抗劑。這種作用常常在后來的發作中不復存在20。在我們的病例中，即使在第二次發作也保持了良好的應答，但判斷力不足限制了提早得出結論。金剛烷胺是一種有吸引力的快速有效治療選擇，可考慮用于特定的kls發作，但仍需要進一步研究，并且不建議在發作期間和發作之間的時段對kls進行確定性治療。
22、有證本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式(I)的化合物
2.根據權利要求1所述的用途的式(I)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠障礙選自晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型G47.23(ICD-10)；晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型307.45-3(DSM-5)；和晝夜節律睡眠-清醒障礙和不規律睡眠-清醒節律障礙307.45-3(ICSD-3)。
3.根據權利要求1所述的用途的式(I)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括癡呆癥、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、帕金森病(PD)和肌萎縮側索硬化癥(ALS)的神經退行性疾病。
4.根據權利要求1所述的用途的式(I)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括安格爾曼綜合征、威廉姆斯綜合征和史密斯-馬吉利綜合征的神經發育障礙。
5.根據權利要求1所述的用途的式(I)的化合物，其中，所述中樞性嗜睡障礙選自1型發作性睡病、2型發作性睡病、特發性嗜睡癥、克萊恩-萊文綜合癥、與精神障礙相關的嗜睡癥、由醫學障礙引起的嗜睡癥、由藥物或物質引起的嗜睡癥和睡眠不足綜合癥。
6.根據權利要求1至5中任
7.根據權利要求1至6中任一項所述的用途的式(I)的化合物，其中，R2是在對位。
8.一種藥物組合物，其用于預防和/或治療晝夜節律睡眠障礙和/或晝夜節律睡眠神經疾病和/或由于睡眠剝奪和/或晝夜節律紊亂所引起的相關的任何病癥和/或中樞性嗜睡障礙，優選克萊恩-萊文綜合征的用途，所述藥物組合物包含如權利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的異構體、鹽和/或溶劑化物，以及藥學上可接收的賦形劑。
9.根據權利要求8所述的用途的藥物組合物，其中，所述晝夜節律睡眠障礙選自晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型G47.23(ICD-10)；晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型307.45-3(DSM-5)；以及晝夜節律睡眠-清醒障礙和不規律睡眠-清醒節律障礙307.45-3(ICSD-3)。
10.根據權利要求8所述的用途的藥物組合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括癡呆癥、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、帕金森病(PD)和肌萎縮側索硬化癥(ALS)的神經退行性疾病。
11.根據權利要求8所述的用途的藥物組合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括安格爾曼綜合征、威廉姆斯綜合征和史密斯-馬吉利綜合征的神經發育障礙。
12.根據權利要求8所述的用途的藥物組合物，其中，所述中樞性嗜睡障礙選自1型發作性睡病、2型發作性睡病、特發性嗜睡癥、克萊恩-萊文綜合癥、與精神障礙相關的嗜睡癥、由醫學障礙引起的嗜睡癥、由藥物或物質引起的嗜睡癥以及睡眠不足綜合癥。
13.根據權利要求8至12中任一項所述的用途的藥物組合物，其包含1mg至800mg，優選20mg至400mg的式(I)的化合物。
14.根據權利要求8至13中任一項所述的用途的藥物組合物，其適合于口服施用或腸胃外施用。
15.根據權利要求14所述的用途的藥物組合物，其為溶液或片劑或膠囊或透皮遞送系統的形式，所述溶液例如為可注射的溶液。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.式(i)的化合物
2.根據權利要求1所述的用途的式(i)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠障礙選自晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型g47.23(icd-10)；晝夜節律睡眠障礙，不規律睡眠-清醒型307.45-3(dsm-5)；和晝夜節律睡眠-清醒障礙和不規律睡眠-清醒節律障礙307.45-3(icsd-3)。
3.根據權利要求1所述的用途的式(i)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括癡呆癥、阿爾茨海默病(ad)、亨廷頓病(hd)、帕金森病(pd)和肌萎縮側索硬化癥(als)的神經退行性疾病。
4.根據權利要求1所述的用途的式(i)的化合物，其中，所述晝夜節律睡眠神經疾病選自包括安格爾曼綜合征、威廉姆斯綜合征和史密斯-馬吉利綜合征的神經發育障礙。
5.根據權利要求1所述的用途的式(i)的化合物，其中，所述中樞性嗜睡障礙選自1型發作性睡病、2型發作性睡病、特發性嗜睡癥、克萊恩-萊文綜合癥、與精神障礙相關的嗜睡癥、由醫學障礙引起的嗜睡癥、由藥物或物質引起的嗜睡癥和睡眠不足綜合癥。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的用途的式(i)的化合物，其中，向有需要的患者施用0.1mg/kg/天至100mg/kg/天的治療劑量。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的用途的式(i)的化合物，其中，r2是在對位。
8.一種藥物組合物，其用于預防和/或治療晝夜節律睡眠障礙和/或晝夜節律睡眠神經疾病和/或由于睡眠剝奪和/或晝夜節律紊亂所引起的相關的任何病癥和/或中樞性嗜睡障礙，優選克萊恩-萊文綜合征的用途，所述藥物...
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