含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑型制造技術

本發明專利技術披露并描述包括含有抗高血糖藥物的控制釋放組分與含有噻唑烷二酮衍生物的第二組分聯用的藥物劑型。（*該技術在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑型本申請是申請號為03822362.7，申請日為2003年9月19日，專利技術名稱為"含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物劑型"的中國專利技術專利申 請的分案申請。
技術介紹
本專利技術涉及一種含有抗高血壓藥物與噻唑垸二酮衍生物聯用的藥 物制劑。尤其是，本專利技術涉及含有雙胍例如二甲雙胍或丁基雙胍或其 藥學上可接受鹽的口服劑型，例如在此引入作為參考的美國專利 Nos.3，957， 853和4， 080， 472中所述的鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍鹽 與也在此引入作為參考的美國專利No. 4， 687， 777中所述的噻唑垸二酮 的衍生物聯用。已經使用許多技術以提供控制釋放和緩釋藥物劑型以維持藥物治 療血清濃度和減少患者缺乏順從性所引起的藥物劑量不足的影響。例如，緩釋片劑被描述為具有被半透膜包裹的滲透活性的藥物核 心。這些片劑的功能是使水樣液體成分例如胃腸液滲進包衣膜并溶解 活性成分，因此所產生的藥物溶液通過包衣膜上的通道可以被釋放。 或者，如果活性成分在滲透液中不溶解，它可以通過膨脹劑例如水凝 膠使被通過孔道。在美國專利Nos. 3，845， 770; 3,916， 899; 4,034， 758; 4,077， 407和4，783， 337中可以找到這些滲透性片劑系統的一些典型 實例。美國專利No. 3,952， 741教導了一種滲透性裝置，其中只有膜 內已經顯現出足夠的壓力而在膜的稀薄部分上使得膜裂解或破裂后， 活性物質才從被半透膜包裹的核心中釋放出來。以上引用的專利中所描述的基本滲透裝置隨時間推移已被大力改 進以提供活性成分更好的控制釋放。例如，美國專利號4，777， 049和 4， 851, 229描述的滲透劑型包括包裹核心的半透膜。該核心包含一種 活性成分和一種調節劑，其中調節劑使活性成分通過半透膜上的孔道以脈沖方式被釋放。更進一步的改進已經包括調節包裹活性核心的半透膜，例如，如美國專利Nos. 5,178， 867,4， 587,117和4， 522， 625 改變成膜成分的比例，或者如美國專利Nos. 5,650， 170和4,892， 739增加包裹活性核心的包衣量。應用抗高血糖藥物例如鹽酸二甲雙胍的某種控制釋放或緩釋形式 已被限制到使用膨脹或膠凝劑從而控制藥物的劑型釋放。此項有限的 研究由W0 96/08243的教導和Bristol-Myers Squibb Co.出品的商業用 鹽酸二甲雙胍控制釋放產品GLUCOPHAGETMXR所例證。在美國專利No. 4,687， 777中已描述噻唑垸二酮衍生物。這些化 合物的聯合治療的治療作用在美國專利Nos. 5， 859， 037; 5,952， 356; 5， 965， 584; 6,150， 384 and 6， 172， 090已經被描述。然而，這些發 明無一描述具有本專利技術主題優點的劑型。在本領域中己經建議使用含有抗高血壓藥物和噻唑垸二酮衍生物 的藥物劑型。例如EP0 0 749 751 (在此引入作為參考)教導包含一種 胰島素增敏劑的藥物組合物，它可以是一種與其它抗糖尿病藥聯用的 噻唑烷二酮化合物。尤其是，EP0 0 749 751教導了優選的胰島素增敏 劑是匹格列酮，它可以與其它抗糖尿病藥例如二甲雙胍，苯乙雙胍或 丁基雙胍聯用，并且更進一步地這些藥物可以與傳統賦形劑聯用(混 合和/或包衣)來掩蓋氣味或緩釋?？垢哐撬幬锖袜邕蛲槎苌?聯用的另一個實例是美國專利No. 6,011， 049，(在此引入作為參考)。此專利教導了一個采用如滲透泵或皮膚粘附片的緩釋劑型含有匹格列 酮或曲格列酮和二甲雙胍的單一藥物組合物。在此引入作為參考的美 國專利Nos. 6,524， 621; 6， 475， 521; 6， 451， 342和6， 153， 632和PCT 專利申請W0 01/3594和W0 01/3594中可以找到其它抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的聯用。在本領域中也已知W0 99/47125和美國專利No. 6,099， 862中揭示了被速釋涂層包裹的含有一種抗高血糖或降血糖藥物的二甲雙胍滲 透片劑。盡管現有技術教導了都含有血糖化合物和噻唑烷二酮衍生物的藥 物劑型，本專利技術提供很多超過現有技術教導的好處將如下所述。本專利技術的目的在于提供一種含有第一活性藥物的劑型，它被明確 闡述用于提供一種控制釋放或緩釋給藥。優選地，第一活性藥物是一 種抗高血糖化合物。本專利技術進一步提供一種第二活性藥物，它優選為 一種噻唑烷二酮衍生物。在此所述的新劑型用于第一和第二活性藥物 給藥例如任一藥物的生物利用度不會因食物的存在而降低。本專利技術的另一個目的在于提供一種如上所述的劑型，包含抗高血 糖化合物的第一活性藥物以控制釋放或緩釋形式給藥，其中所述控制 釋放或緩釋機制不是通過膨脹聚合物而調節，而是與包含噻唑垸二酮 衍生物的第二活性藥物速釋給藥聯用。本專利技術的更進一步的目的在于提供一種如上所述的劑型，包含抗 高血糖化合物的第一活性藥物以控制釋放或緩釋形式給藥與包含噻唑 垸二酮衍生物的第二活性藥物速釋給藥聯用，它可以提供所述抗高血糖藥物連續和非脈沖的治療水平以滿足動物或人超過8小時到24小時 這樣的治療需要。本專利技術的另一個目的在于提供一種包含抗高血糖化合物的第一活 性藥物以控制釋放或緩釋形式給藥與包含噻唑烷二酮衍生物的第二活 性藥物速釋給藥聯用的劑型，從而在給藥后大約8-12小時達到抗高血 糖化合物的血漿峰濃度和服藥后大約l-4小時達到噻唑烷二酮衍生物 的血漿峰濃度。本專利技術的目的也提供一種包含第一活性藥物作為控制釋放或緩釋 藥物核心的劑型，它僅具有一種同類的滲透片劑核心，其中滲透片劑 核心成分可以采用常規壓片技術。本專利技術的另一個目的在于提供一種包含抗高血糖化合物的第一活 性藥物以控制釋放或緩釋形式給藥與包含噻唑垸二酮衍生物的第二活 性藥物速釋給藥聯用的劑型，這樣在給藥后大約8-12小時達到抗高血 糖化合物的血漿峰濃度和服藥后大約1-12小時達到噻唑垸二酮衍生物 的血槳峰濃度。專利技術概述本專利技術涉及一種包含第一活性藥物優選一種抗高血糖藥物與第二 活性藥物優選一種噻唑垸二酮衍生物聯用的藥物劑型。尤其是，本發 明涉及一種含有雙胍例如二甲雙胍或丁基雙胍或其一種藥學上可接受 鹽例如鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍鹽與含有噻唑垸二酮衍生物的第二活 性藥物聯用的口服劑型。前述專利技術目的包含第一和第二活性藥物的劑型，其中第一活性藥 物被明確描述為控制釋放核心，優選一種存在或不存在膠凝或膨脹聚 合物的滲透片劑。第二活性成分可以是控制釋放核心的一部分或者它 可以優選以提供速釋第二活性成分的方式與控制釋放核心聯用。例如， 第二活性成分可以摻入核心的半透膜或用于包衣或非包衣的控制釋放 核心。在一個實施方案中，在劑型中以速釋劑型提供可以是噻唑烷二酮 衍生物的第二活性藥物而在劑型中以控制釋放劑型提供抗高血糖組分。當控制釋放劑型部分可以提供抗高血糖組分8-12小時血漿峰濃度 (T ax)的時候，該速釋配方部分將要提供1-12小時血漿峰濃度(Traax)， 優選1-4小時的噻唑烷二酮衍生物。優選地，本專利技術主題的劑型可以每天給藥一次，優選飯時或飯后， 更優選地晚飯時或晚飯后。本主題的劑型能夠提供本文檔來自技高網...

【技術保護點】
具有第一和第二活性藥物的藥物劑型，所述的劑型包括：?。ǎ幔┖锌垢哐撬幬锖椭辽僖环N藥學上可接受的賦形劑的一種控制釋放核心，?。ǎ猓┯糜谠摽刂漆尫藕诵牡拿芊獍?；和?。ǎ悖┖袘糜诿芊獍碌耐繉拥乃籴屶邕蛲槎苌?。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：U哥西普拉帕，A南吉亞，J卡迪納爾，RI戈德法布，
申請(專利權)人：華生制藥公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]