【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及能夠結(jié)合人cd123并且能夠結(jié)合人vγ9vδ2t細胞受體的vδ2鏈的新型多特異性抗體。本專利技術(shù)還涉及包含本專利技術(shù)的抗體的藥物組合物和本專利技術(shù)的抗體用于醫(yī)學(xué)治療的用途。
技術(shù)介紹
1、cd123或白介素-3(il3)受體α鏈?zhǔn)且环N膜蛋白，其通過il3(一種參與血細胞產(chǎn)生的細胞因子)傳遞信號。cd123與共同的β鏈cd131形成異二聚體。cd123在一些類型的血細胞(諸如漿細胞樣樹突狀細胞或單核細胞)上正常表達并且由正常髓系祖細胞的亞群表達。然而，cd123在急性髓系白血病患者的白血病干細胞上強烈地過表達。因此，cd123是包括急性髓系白血病在內(nèi)的幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的潛在治療靶標(biāo)。
2、幾種雙特異性cd123-cd3?t細胞銜接抗體已有描述(kuo等人(2012)protein?engdes?set?10:561；al-hussaini等人(2016)blood127:122)。雙特異性t細胞銜接抗體具有腫瘤靶標(biāo)結(jié)合特異性和t細胞結(jié)合特異性，并且因此通過將t細胞的細胞毒性重定向至惡性細胞來加強功效，參見例如huehls等人(2015)immunol?cell?biol?93:290；ellerman(2019)methods,154:102；de?bruin等人(2017)oncoimmunology?7(1):e1375641和wo2015156673。然而，結(jié)果差異很大。例如，在一項將cd3結(jié)合部分與針對8種不同的b細胞靶標(biāo)(cd20、cd22、cd24、cd37、cd70、cd79b、cd1
3、因此，雖然已經(jīng)取得了重大進展，但仍然需要治療有效且具有可接受的毒性以及穩(wěn)定性和可制造性的新型cd123靶向抗體。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)提供了用于基于cd123的療法的新型抗體。構(gòu)建了雙特異性抗體，其中將單結(jié)構(gòu)域cd123結(jié)合區(qū)與能夠結(jié)合人vγ9vδ2t細胞受體的vδ2鏈并且從而銜接γδt細胞的結(jié)合區(qū)組合。令人驚訝的是，雙特異性抗體在介導(dǎo)vγ9vδ2t細胞的活化以及在vγ9vδ2t細胞的存在下誘導(dǎo)表達cd123的細胞系以及患者來源的腫瘤細胞的殺傷方面異常有效。
2、因此，在第一方面，本專利技術(shù)提供了一種多特異性抗體，其包含能夠結(jié)合人cd123的第一抗原結(jié)合區(qū)和能夠結(jié)合人vγ9vδ2t細胞受體的vδ2鏈的第二抗原結(jié)合區(qū)。
3、在另一個主要方面，本專利技術(shù)提供了一種抗體，其包含能夠結(jié)合人cd123的第一抗原結(jié)合區(qū)，其中第一抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體，其包含：
4、(i)seq?id?no:2所示的vh?cdr1序列、seq?id?no:3所示的vh?cdr2序列和seq?idno:4所示的vh?cdr3序列，其中優(yōu)選地第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：選自seq?id?no:1、25至34所示的序列組的序列，或與選自seq?id?no:1、25至34所示的序列組的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列，或
5、(ii)seq?id?no:10所示的vh?cdr1序列、seq?id?no:11所示的vh?cdr2序列和seqid?no:12所示的vh?cdr3序列，其中優(yōu)選地第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：seq?id?no:9所示的序列，或與seq?id?no:9所示的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6、綜上所述，本專利技術(shù)包括但不限于以下項：
7、1.一種多特異性抗體，其包含能夠結(jié)合人cd123的第一抗原結(jié)合區(qū)和能夠結(jié)合人vγ9vδ2t細胞受體的vδ2鏈的第二抗原結(jié)合區(qū)。
8、2.根據(jù)項1所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體是雙特異性抗體。
9、3.根據(jù)前述項中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體和/或所述第二抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體。
10、4.根據(jù)前述項中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體與具有seqid?no:1所示序列的抗體競爭結(jié)合人cd123，優(yōu)選地其中所述多特異性抗體與具有seq?idno:1所示序列的抗體結(jié)合人cd123上的相同表位。
11、5.根據(jù)前述項中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含seqid?no:2所示的vh?cdr1序列、seq?id?no:3所示的vh?cdr2序列和seq?id?no:4所示的vhcdr3序列，其中優(yōu)選地所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：選自seq?id?no:1、25至34所示的序列組的序列，或與選自seq?id?no:1、25至34所示的序列組的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
12、6.根據(jù)項1至3中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體與具有seqid?no:9所示序列的抗體競爭結(jié)合人cd123，優(yōu)選地其中所述多特異性抗體與具有seq?idno:9所示序列的抗體結(jié)合人cd123上的相同表位。
13、7.根據(jù)項6所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含seq?id?no:10所示的vh?cdr1序列、seq?id?no:11所示的vh?cdr2序列和seq?id?no:12所示的vh?cdr3序列，其中優(yōu)選地所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：seq?id?no:9所示的序列，或與seq?idno:9所示的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
14、8.根據(jù)前述項中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體能夠活化人vγ9vδ2t細胞。
15、9.根據(jù)前述項中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體與具有seqid?no:17所示序列的抗體競爭結(jié)合人vδ2，其中x4是y，優(yōu)選地其中所述多特異性抗體與具有seq?id?no:17所示序列的抗體結(jié)合人vδ2上的相同表位，其中x4是y，
16、或
17、其中所述多特異性抗體與具有seq?id?no:36所示序列的抗體競爭結(jié)合人vδ2，優(yōu)選地其中所述多特異性抗體與具有se本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種多特異性抗體，其包含
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多特異性抗體，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體是雙特異性抗體。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體和/或所述第二抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：SEQ?ID?NO:1或SEQ?ID?NO:33所示的序列，或與SEQ?ID?NO:1或SEQ?ID?NO:33所示的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體能夠活化人Vγ9Vδ2T細胞。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第二抗原結(jié)合區(qū)包含SEQ?ID?NO:18所示的VH?CDR1序列、SEQ?ID?NO:19所示的VH?CDR2序列和SEQ?ID?NO:20所示的VH?CDR3序列，并
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第二抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：SEQ?ID?NO:17所示的序列，或與SEQ?ID?NO:17所示的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列，
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中能夠結(jié)合人CD123的所述第一抗原結(jié)合區(qū)位于能夠結(jié)合所述人Vδ2鏈的所述第二抗原結(jié)合區(qū)的N端。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體還包含半衰期延長結(jié)構(gòu)域，諸如Fc區(qū)，優(yōu)選地人Fc區(qū)。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種多特異性抗體，其包含
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多特異性抗體，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體是雙特異性抗體。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體和/或所述第二抗原結(jié)合區(qū)是單結(jié)構(gòu)域抗體。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述第一抗原結(jié)合區(qū)包含或由以下組成：seq?id?no:1或seq?id?no:33所示的序列，或與seq?id?no:1或seq?id?no:33所示的序列具有至少90％，諸如至少92％，例如至少94％，諸如至少96％，例如至少98％序列同一性的序列。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多特異性抗體，其中所述多特異性抗體能夠活化人vγ9vδ2t細胞。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的多...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·C·羅弗斯，J·J·范德弗利特，D·盧杰·胡爾西克，P·W·H·I·帕倫，J·M·魯本，C·M·穆塞特，
申請(專利權(quán))人：熔巖療法公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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