【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種高純度抗血凝藥物的合成方法。
技術(shù)介紹
1、胰腺炎特別是發(fā)病率高，死亡率高的急性胰腺炎，給人們的生活質(zhì)量和生命財產(chǎn)以嚴重的危害，臨床和社會都迫切需要有有效治療胰腺炎的新藥來解除患者的病痛；治療胰腺炎的藥物的研究和開發(fā)也一度成為科學界和工業(yè)界共同矚目的焦點。蛋白酶抑制劑在臨床上用于治療急性胰腺炎及用于改善急性胰腺炎，，慢性胰腺炎的急性惡化，手術(shù)后急性胰腺炎，胰管造影后的急性胰腺炎與外傷性胰腺炎等病癥有良好的效果。因而在臨床上廣泛推廣。
2、甲磺酸萘莫司他(化學結(jié)構(gòu)式)是蛋白酶抑制劑的一種，是由日本鳥居藥品株式會社開發(fā)研制，1986年在日本首次上市。由于本品療效好，安全性好，毒副作用小，而且對肝細胞有很好的保護作用。
3、
4、甲磺酸萘莫司他(nafamostat?mesylate)，中文命名為6-[氨基(亞氨基)甲基]-2-萘基4-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}苯甲酸酯二甲烷磺酸酯，分子式為c21h25n5o8s2，分子量是539.58。nafamostat?mesilate是合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑，在血液透析中被用作是一種抗凝血劑。nafamostat?mesylate可抑制sars-cov-2的激活，并用于covid-19的治療選擇的研究中。nafamostat?mesylate可減弱炎癥和凋亡。
5、根據(jù)文獻，甲磺酸萘莫司他的合成工藝是以對氨基苯甲酸與6-氰基-2-萘酚為起始物料分別經(jīng)過親核加成反應得到中間體1與中間體2，兩個中間體再酯化反應得萘莫司他，最終
6、路線1：
7、
8、中間體1(對胍基苯甲酸鹽酸鹽)和中間體2(6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽)在無水吡啶、脫水劑dcc和dmap中發(fā)生縮合反應，得到中間態(tài)1；中間態(tài)1再碳酸氫鈉處理成碳酸鹽，最終甲磺酸成鹽得到成品萘莫司他甲磺酸鹽。
9、路線2：
10、
11、中間體3(對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽)和中間體2(6-脒基-2-萘酚甲磺酸鹽)在吡啶中發(fā)生反應，得到中間態(tài)3萘莫司他鹽酸鹽；中間態(tài)1萘莫司他鹽酸鹽與甲磺酸、水和有機溶劑反應得到成品萘莫司他甲磺酸鹽。
12、路線1和路線2不同之處在于中間體3是由中間體1與氯化亞砜氯化反應所得，其余工藝基本都一致。路線1相對于路線2來說，少一步氯化且路線2的酯化反應需室溫過夜才能反應完，終產(chǎn)品后處理較繁瑣。兩條路線從收率，操作，耗時等方面對比，路線1明顯優(yōu)于路線2。
13、本領域已知，出于對人體給藥安全考慮，在一種有效的藥物成分(api)產(chǎn)品商業(yè)化之前需要有國家和國際的管理建立毒理學上非特征性雜質(zhì)的鑒定的極低下限。通常每種雜質(zhì)的限量少于0.15％重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質(zhì)的限度明顯更低，通常少于0.1％質(zhì)量比。高純度甲磺酸萘莫司他合成方法較多，本文公開一種合成方法，反應速度快，純度高，副產(chǎn)物少等優(yōu)點，可替代原有方法，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)首次研發(fā)了高純度甲磺酸萘莫司他中的制備方法。
2、本專利技術(shù)的方法，采用以下反應路線：
3、
4、以上路線是現(xiàn)有技術(shù)。
5、本專利技術(shù)選定的條件是：
6、1、主流工藝中，步驟1包含兩個反應，酸解和氨解。初始工藝中酸解采用乙醇為溶劑，酸解后的活性中心會與溶劑生成酯化物(不穩(wěn)定)，然后再與氨氣在甲醇中發(fā)生氨解生成中間體i。由于酯化物穩(wěn)定性較差，對水非常敏感，初始工藝采用不分離中間態(tài)與溶劑替換的方式進行兩個反應的銜接。但是，放大過程中發(fā)現(xiàn)溶劑替換時(濃縮過程)，體系粘稠與結(jié)塊，攪拌桿會抱死，而且加入后續(xù)溶劑無法分散固體。氨解反應后的濃縮也會出現(xiàn)同樣的問題，濃縮結(jié)束會加入碳酸氫鹽形成中間體i的碳酸氫鹽，碳酸氫鹽成鹽較慢，加入后體系基本是固液兩相，固體結(jié)塊于反應釜底部，無法分散。為了解決此問題，將氨解過程的溶劑替換成乙醇，避免溶劑替換的過程。酸解完畢后，防止酸氣殘留過多影響后續(xù)氨解反應，增加低溫、負壓的操作，減少酸氣殘留。氨解反應完畢后，不采取濃縮過程，直接加入碳酸氫鹽水溶液，析出大量固體過濾后再進行水打漿以保證乙醇殘留逼出的氯化銨能夠去除，提高中間體i質(zhì)量。初始工藝中間體i的碳酸氫鹽先會在甲醇/異丙醚中成甲磺酸鹽，然后乙醇精制得到中間體i。甲醇/異丙醚產(chǎn)率極高，前后純度無明顯提高，為了簡化操作和節(jié)省成本，將乙醇遷移至成鹽步驟。工藝優(yōu)化后，進行三批小試驗證，中間體i產(chǎn)率提高約5％，純度無明顯差別。
7、2、初始工藝，步驟2以吡啶為溶劑，dic為縮合劑，dmap為催化劑進行反應。存在如下問題：1)吡啶用量過大，造成極大的環(huán)境污染；2)反應完畢后，需要多次打漿，以提高中間體2的純度；3)游離堿形式作為中間體2，穩(wěn)定性較差，常溫放置一個月緩慢降解。步驟3以甲醇/水為溶劑，與甲磺酸成鹽生成粗品。存在如下問題：1)中間體2在甲醇/水中極易發(fā)生降解，放大時更明顯，產(chǎn)生降解雜質(zhì)imi后續(xù)清除率僅50％，無法得到合格的成品。2)甲醇/水體系對粗品具有良好溶解性，造成產(chǎn)率較低(約70％)，而且粗品在甲醇/水體系也會緩慢降解。解決方法：①由于化合物結(jié)構(gòu)特性，吡啶的使用是必須的。為了減少用量，篩選不甲醇/水中極易發(fā)生降解，放大時更明顯，產(chǎn)生降解雜質(zhì)imi后續(xù)清除率僅50％，無法得到合格的成品。2)甲醇/水體系對粗品具有良好溶解性，造成產(chǎn)率較低(約70％)，而且粗品在甲醇/水體系也會緩慢降解。解決方法：①由于化合物結(jié)構(gòu)特性，吡啶的使用是必須的。為了減少用量，篩選不同的縮合劑，發(fā)現(xiàn)以水溶性dmc代替dic，水作為溶劑，可以極大地減少吡啶用量(2倍量，初始工藝為27倍)，并提高了反應活性，縮短了反應時間至4小時(初始工藝16h)，提高了轉(zhuǎn)化率至95％以上，且特定未知雜質(zhì)降低至0.1％以下(41min，難除去，初始工藝約6％含量)。②采用中間體2的碳酸氫鹽形式提純產(chǎn)物，避免多次打漿純化，簡化工藝。③中間體2的碳酸氫鹽直接在甲醇中成甲磺酸鹽，避免中間體2的降解，簡化成鹽操作。④以異丙醇/水替代甲醇/水，因異丙醇的空間位阻，增加了粗品的穩(wěn)定性，也提高了imi的清除率至80％以上。
8、具體實施案例：
9、實施例1：
10、步驟1：
11、在3l干燥的反應瓶中，加入30％～35％氯化氫乙醇溶液(1.6kg)，sm1(6-氰基－2－萘酚，200g)，在室溫(20℃～35℃)下攪拌反應18h。
12、反應結(jié)束后，減壓濃縮，攪拌下持續(xù)通氨氣，ph試紙檢測，溶液變堿性，；取樣，hplc在線檢測跟蹤反應情況。
13、反應結(jié)束后，降至室溫，加入碳酸氫鈉溶液，打漿1h，抽濾，抽干，得到的濕品加入到480g乙醇中，降溫至0-5℃攪拌，滴加甲磺酸1136g，全溶，繼續(xù)攪拌析晶1h，過濾，無水乙醇50g洗滌，抽干，干燥，得到中間體1，收率70％。步驟2：
14、中間體i?20g(70.8m本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種高純度抗血凝藥物的合成方法，經(jīng)過以下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以6-氰基-2-萘酚為起始原料在醇溶劑中酸化、氨化過程中，氨解副產(chǎn)物采用水/醇混合溶劑去除。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，中間體1與對胍基苯甲酸鹽酸鹽采用DMC縮合，以水為溶劑，降低吡啶用量。在用醇/水、丙酮/水依次重結(jié)晶，優(yōu)選異丙醇/水。
4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，DMC用量選擇1.5～2.0當量，優(yōu)選2.0當量。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，高純度甲磺酸萘莫司他純化使用醇類/水、丙酮/水，具有單雜小于0.1％，總雜小于0.5％的優(yōu)勢。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種高純度抗血凝藥物的合成方法，經(jīng)過以下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，以6-氰基-2-萘酚為起始原料在醇溶劑中酸化、氨化過程中，氨解副產(chǎn)物采用水/醇混合溶劑去除。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，中間體1與對胍基苯甲酸鹽酸鹽采用dmc縮合，以水為溶劑，降...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：高云，湯焰林，汪澤睿，殷明君，
申請(專利權(quán))人：華仁醫(yī)學研究安徽有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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