【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及與分揀蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性的化合物以及包括這些化合物的藥物組合物。本專利技術(shù)還涉及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防其中調(diào)節(jié)分揀蛋白活性有益的醫(yī)學(xué)病癥中的用途。具體地，本專利技術(shù)涉及可穿過血腦屏障并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的化合物。
技術(shù)介紹
1、分揀蛋白(sortilin)是一種i型跨膜蛋白，充當(dāng)多種配體的受體(petersen?etal.,1997)。分揀蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)耳和參與代謝控制的一些外周組織中大量表達(dá)(tauris?et?al.,2020；goettsch?et?al.,2017；willnow?et?al.,2011；kjolby?et?al.,2010)。除了作為參與信號(hào)傳導(dǎo)的受體外，分揀蛋白還介導(dǎo)細(xì)胞表面跨高爾基體網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)體途徑之間的選擇貨物的分選(nykjaer&willnow,2012；willnow,petersen,&nykjaer,2008)。分揀蛋白具有被稱為vps10的大胞外結(jié)構(gòu)域，其定義了名為分揀蛋白或vs10p結(jié)構(gòu)域受體的受體家族。分揀蛋白中的vps10p結(jié)構(gòu)域與酵母vps10p同源，由10葉片β螺旋槳結(jié)構(gòu)和富含半胱氨酸的10cc模塊組成(nykjaer&willnow,2012；zheng,brady,meng,mao,&hu,2011)。
2、分揀蛋白結(jié)合多種配體，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子原(pro-nerve?growth?factor)(ngf原(pro-ngf))、bdnf原(pro-bdnf)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白原-3(pro-n
3、額顳癡呆是一種高度遺傳性癡呆，并且pgrn基因單倍體不足占所有病例的25％(gijselinck,van?broeckhoven,&cruts,2008)。具有pgrn雜合功能喪失突變的患者的細(xì)胞外蛋白水平降低超過50％，并且總是會(huì)發(fā)生ftd，使pgrn成為該疾病的致病基因(baker?etal.,2006；carecchio?et?al.,2011；cruts&van?broeckhoven,2008；galimberti?et?al.,2010)。此外，已在阿爾茨海默病(ad)患者中發(fā)現(xiàn)了pgrn突變等位基因(brouwers?et?al.,2008；sheng,su,xu,&chen,2014)，并且高水平的細(xì)胞外pgrn在als、帕金森病、卒中、關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化模型中具有保護(hù)作用(egashira?et?al.,2013；laird?etal.,2010；martens?et?al.,2012；tang?et?al.,2011；tao,ji,wang,liu,&zhu,2012；van?kampen,baranowski,&kay,2014)。
4、然而，pgrn不需要分揀蛋白來誘發(fā)其功能。因此，缺乏分揀蛋白表達(dá)的神經(jīng)元對(duì)pgrn誘導(dǎo)的神經(jīng)元生長(zhǎng)同樣有反應(yīng)(de?muynck?et?al.,2013；gass,lee,et?al.,2012)。此外，pgrn被成功遞送至分揀蛋白缺陷細(xì)胞中的神經(jīng)元溶酶體，表明存在替代運(yùn)輸途徑。事實(shí)上，pgrn可以與溶酶體蛋白鞘脂激活蛋白原(psap)結(jié)合。當(dāng)psap與其同源受體(不依賴于陽(yáng)離子的甘露糖-6-磷酸受體和lrp1)結(jié)合時(shí)，它會(huì)將pgrn帶到溶酶體(zhou?et?al.,2015)。最后，在單克隆抗分揀蛋白抗體的ii期臨床試驗(yàn)中，溶酶體完整性標(biāo)記物是正常的(nct03987295)。
5、功能性pgrn受體仍有待鑒定。然而，研究表明pgrn促進(jìn)神經(jīng)元存活、減少炎癥并增加小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)aβ的胞吞作用(martens?etal.,2012；pickford?et?al.,2011；yin?etal.,2010)。
6、pgrn與分揀蛋白的結(jié)合需要pgrn的c末端的三個(gè)氨基酸(人中的qll，小鼠中的pll)，并且源自pgrn的最后24個(gè)氨基酸的肽以與全長(zhǎng)蛋白相似的親和力結(jié)合(zheng?etal.,2011)。已經(jīng)提出，這種結(jié)合模式在結(jié)構(gòu)上類似于神經(jīng)降壓素結(jié)合(zheng?et?al.,2011)，即在分揀蛋白的ntis1結(jié)合位點(diǎn)中結(jié)合。與奧爾胡斯大學(xué)(aarhus?university)合作進(jìn)行了一項(xiàng)成功的小分子篩選，鑒定了神經(jīng)降壓素與分揀蛋白結(jié)合的阻斷劑(andersen?etal.,2014；schroder?et?al.,2014)。
7、分揀蛋白作為全長(zhǎng)且具有分選能力的受體存在，但也能夠形成多聚體信號(hào)傳導(dǎo)受體-配體。部分分揀蛋白也可以從質(zhì)膜中釋放出來，以清除配體(疼痛中的nt)并控制配體的活性。例如，分揀蛋白通過控制bdnf原向bdnf的轉(zhuǎn)化率來參與突觸可塑性。這也可能適用于其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白原。
8、最后，分揀蛋白的前肽(也稱為spadin，其為受體的配體)已被證明可以控制膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白trek-1的活性，其是重度抑郁癥等疾病的靶標(biāo)。在結(jié)構(gòu)上，分揀蛋白具有根據(jù)seq?idno:1的氨基酸序列，并且包含信號(hào)肽、前肽、vps10p結(jié)構(gòu)域、10cc結(jié)構(gòu)域(10cca+10ccb)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)尾部。分揀蛋白的腔域具有6個(gè)潛在的n連接糖基化位點(diǎn)，而胞質(zhì)尾部能夠募集各種銜接體蛋白。
9、分揀蛋白與大量配體和膜受體結(jié)合，因此參與已知在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和分選中重要的功能。例如，分揀蛋白參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白原的信號(hào)傳導(dǎo)：分別是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的前體形式(ngf原)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的前體形式(bdnf原)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白-3的前體形式(nt3原)。據(jù)報(bào)道，分揀蛋白在與蛋白質(zhì)p75ntr(p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體)復(fù)合時(shí)形成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白原介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡效應(yīng)的受體，導(dǎo)致細(xì)胞和動(dòng)物模型中的變性和細(xì)胞死亡(jansen?etal.,2007；tenk?et?al本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種與分揀蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性的化合物，其中，所述化合物具有大于0.1的血腦Kpuu。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途，優(yōu)選地其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自：
3.一種式(I)的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自由鹵素、(C1-C2)烷基和鹵代-(C1-C2)烷基組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自F、CH3和CF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自由H、(C1-C2)烷基、鹵代-(C1-C2)烷基、(C5-C8)芳基、鹵代-(C5-C8)芳基、(C3-C8)雜芳基和鹵代-(C3-C8)雜芳基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4選自由以下組成的組：
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自由(C5-C12)-芳基、(C5-C12)-雜芳基和5至12元雜環(huán)組成的組；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5一起形成8至20元雜環(huán)；
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4和R5一起形成以下結(jié)構(gòu)：
12.根據(jù)權(quán)利要求3-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是：
13.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自由以下組成的組：
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5選自由以下組成的組：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5選自由以下組成的組：
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R5是以下基團(tuán)之一：
17.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1和3-16中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或3-16中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，用于治療的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求1和3-16中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防以下中的用途：神經(jīng)系統(tǒng)變性疾患、精神疾患、炎性疾患、癌癥、疼痛、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼、葡萄膜炎、心血管疾病、腎臟疾病、銀屑病、遺傳性眼部疾病、聽力損失或以錯(cuò)誤折疊的tau蛋白為特征的疾病；
...【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】
1.一種與分揀蛋白結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性的化合物，其中，所述化合物具有大于0.1的血腦kpuu。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途，優(yōu)選地其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自：
3.一種式(i)的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中r1、r2和r3各自獨(dú)立地選自由鹵素、(c1-c2)烷基和鹵代-(c1-c2)烷基組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4所述的化合物，其中r1、r2和r3各自獨(dú)立地選自f、ch3和cf3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r4選自由h、(c1-c2)烷基、鹵代-(c1-c2)烷基、(c5-c8)芳基、鹵代-(c5-c8)芳基、(c3-c8)雜芳基和鹵代-(c3-c8)雜芳基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中r4選自由以下組成的組：
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r5選自由(c5-c12)-芳基、(c5-c12)-雜芳基和5至12元雜環(huán)組成的組；
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中r5選自由以下組成的組：
10.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的化合物，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：保羅·布賴恩·利特爾，曼努埃爾·哈維爾·卡塞斯托馬斯，馬斯·福爾桑·克杰爾比，安德斯·尼克扎爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：因蘇森斯有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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