胺類化合物及其酸加成鹽制造技術

本發明專利技術涉及式（Ⅰ）的胺類化合物及其酸加成鹽，ＲＮＨ↓［２］（Ⅰ），其中Ｒ如說明書中所定義。（*該技術在2018年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
本申請是95193911.4的分案申請，母案申請日為1995年5月2日，名稱為《新的紅霉素衍生物、其制備方法及其作為藥物的應用》。本專利技術涉及新的胺類化合物及其酸加成鹽。本專利技術的主題是式(I)的化合物及其酸加成鹽， 上式中R代表-(CH2)nAr基團，其中n代表3、4、5；Ar代表任選地帶有一個或多個取代基的雜環基團，選自 或者R代表如下基團 Z代表氫原子或酸根。作為本專利技術衍生物與無機酸或有機酸的加成鹽的實例，可列舉出和如下酸生成的加成鹽乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸，特別是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。該雜環基團可任選地被一個或多個如下基團所取代游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；羥基；鹵原子；NO2；CN基；線型的、支化的或環化的烷基；線型的、支化的鏈烯基和鏈炔基；可含有多至12個碳原子并被一個或多個鹵原子所取代的O-烷基、O-鏈烯基、O-鏈炔基、S-烷基、S-鏈烯基、S-鏈炔基、N-烷基、N-鏈烯基及N-鏈炔基； 基團，其中R1和R2可相同或不相同，代表氫原子；含有多至12個碳原子的烷基；碳環芳基、O-芳基或S-芳基；任選帶有一個或多個雜原子的雜環芳基、O-芳基或S-芳基；這些基團可任選地被一個或多個上述取代基團和 所取代，其中R3代表含有多至12個碳原子的烷基或被任意取代的碳環芳基或雜環芳基。當雜環基帶有多個環(與雜環相連接或相縮合)，取代基可位于一個和/或另一個雜環或碳環上；作為實例，如果雜環核與一個芳基相連接或相縮合，則這個雜環核和芳環核兩者都可以帶有一個或多個取代基。芳基優選苯基或萘基。-烷基、鏈烯基或鏈炔基優選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丁基、環戊基或環己基。-鹵素優選氟、氯或溴。-被鹵原子取代的烷基優選如下基團CHCl2、CHBr2、CHF2、CCl3、CBr3、CF3、CH2CF3、CH2CH2CCl3、CH2CH2CF3。-羧酸根優選乙酸根、丙酸根、丁酸根、異丁酸根、正戊酸根、異戊酸根、叔戊酸根和叔戊酰基。本專利技術的又一主題是式(I)化合物，其中Z代表氫原子和式(I)化合物中的n代表4的化合物。本專利技術的另一主題是其中Ar代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 以及R代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 以及Ar代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 或 或 以及特別地Ar代表可被任選取代的如下基團的式(I)化合物 本專利技術的又一主題是式(I)的一些化合物，其制備方法由下述實驗部分給出。本專利技術優選的化合物可具體地列出如下-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基))紅霉素；-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素。特別是如下化合物-11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；通式(I)的產物對革蘭氏陽性(Gram_)細菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌均具有特別好的抗菌活性。本專利技術的化合物因此可以作為藥物治療敏感細菌引起的感染，特別是治療葡萄球菌感染，如葡萄球菌引起的敗血癥、面部或皮膚惡性葡萄球菌感染、化膿性皮炎、腐爛性或化膿性的創傷、疔瘡、炭疽、蜂窩組織炎、丹毒和痤瘡；鏈球菌感染，如原發急性咽峽炎或流行性感冒后咽峽炎、支氣管炎、肺的化膿性感染；肺炎球菌感染，如急性咽峽炎、耳炎、鼻竇炎、猩紅熱；肺炎球菌感染癥，比如肺炎、支氣管炎；布魯氏桿菌癥、白喉、淋球菌。本專利技術產物同時也對由于如下細菌引起的感染具有活性比如流行性感冒嗜血性桿菌、立克次氏體、肺炎支原體、衣原體、羅馬病原體(Legionella)、尿血漿體、弓形體；或分枝桿菌、單核細胞增多性李司忒氏菌、腦膜炎球菌、彎曲桿菌等類型桿菌引起的疾病。因此本專利技術同樣的主題是作為藥物應用、特別是作為抗菌藥物應用的如上面已定義的式(I)的產物以及它們與無機酸或有機酸的加成鹽。本專利技術的再一個主題是作為藥物應用、特別是作為抗菌藥物應用的前邊已定義的式(I)優選的化合物，即實例1、2、3和29-35的產物及其可藥用鹽。本專利技術的再一個主題是含有至少有一種上述定義的藥物作為活性組分的藥物組合物。這些組合物可以通過口服、直腸、非腸道給藥方式或者通過涂敷于皮膚上或粘膜局部給藥的方式來治療；但優選的給藥方式是口服。這些組合物可以是固體或是液體，它們呈人用藥常用的形式，比如片劑、單劑、糖衣劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射劑、膏劑、乳劑、凝膠劑；它們都是用常用方式制備。在這些劑形中，可將一種或多種活性組分加到在這些組合物中經常使用的賦形劑中比如滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可豆油、含水載體或非水載體、來源于動物的或植物的精制脂肪、石臘衍生物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式（Ⅰ）的化合物及其酸加成鹽 ＲＮＨ↓［２］ （Ⅰ） 上式中Ｒ代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ａｒ基團，其中ｎ代表３、４、５，Ａｒ代表雜環基團，并且可任選地帶有一個或多個取代基，所述雜環基團選自如下基團： ＊＊＊ 或者Ｒ代表如下基團： －（ＣＨ↓［２］）↓［５］－＊＊＊。

【技術特征摘要】
FR 1994-5-3 94/053681.式(I)的化合物及其酸加成鹽RNH2(I)上式中R代表-(CH2)nAr基團，其中n代表3、4、5，Ar代表雜環基團，并且可任選地帶有一個或多個取代基，所述雜環基團選自如下基團或者R代表如下基團2.根據權利要求1所定義的式(I)的胺類化合物，其名稱如下4-苯基-1H-咪唑-1-丁胺；3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；1H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；2-苯基-4-喹啉丁胺；1H-苯并三唑-1-丁胺；2H-苯并三唑-2-丁胺；1-甲基-1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；3-甲基-3H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；5-氯-1H-苯并咪唑-1-丁胺；7-甲氧基-4-喹啉丁胺；1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-1-丁胺；9H-嘌呤-9-丁胺；1-甲基-1H-吲哚-4-丁胺；3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺(鹽酸鹽)；5-苯基-1H-四唑-1-丁胺(鹽酸鹽)；2-苯并噻唑丁胺；4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁胺；5...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C阿古里達斯，S古因達布里爾斯，JF尚托，O勒馬特雷特，A丹尼斯，
申請(專利權)人：魯索艾克勒夫公司，
類型：發明
國別省市：FR[法國]