治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫調(diào)節(jié)化合物技術(shù)方案

公開了治療、預(yù)防和／或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ＡＬＳ或魯蓋瑞氏癥）及相關(guān)綜合征的方法。具體方法包括單獨或與第二活性成分聯(lián)合給予本發(fā)明專利技術(shù)的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。也公開了適用于本發(fā)明專利技術(shù)方法的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】?治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫調(diào)節(jié)化合物1.專利
本專利技術(shù)部分地涉及治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS或魯蓋瑞氏癥)和相關(guān)疾病，該方法包括單獨給予或者與已知治治療聯(lián)合給予一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。2.專利技術(shù)背景中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不同程度地影響著大量人群。一般來說，這類疾病的一類主要特征包括明顯的認(rèn)知性或記憶性損害，表現(xiàn)為原有水平的機(jī)能顯著退化。例如，癡呆以幾種認(rèn)知性損害，包括明顯的記憶缺乏為特征，并且其可以單獨存在，或作為各種疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病及多發(fā)性硬化等的主要特征。其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括妄想(delerium)、或在短時間內(nèi)發(fā)生的意識紊亂、健忘癥、或在無其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害情況下發(fā)生的離散性(discreet)記憶損傷。2.1IMIDSTM為了提供能安全有效地治療與TNF-α異常產(chǎn)生有關(guān)的疾病的化合物，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。參見，例如，Marriott，J.B.等人，Expert?Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal?of?Medicinal-->Chemistry?39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic?&Medicinal?Chemistry?Letters?8：2669-2674(1998)。一些研究集中于根據(jù)其強(qiáng)效抑制由LPS刺激的PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力來選擇的一組化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。稱為IMiDsTM(Celgene?Corporation)或免疫調(diào)節(jié)藥物的這些化合物不僅強(qiáng)效地抑制TNF-α的生成，還表現(xiàn)出對LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12生成的抑制作用。LPS誘導(dǎo)的IL6也受免疫調(diào)節(jié)化合物抑制，出處同上。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的強(qiáng)效刺激因子。IMiDsTM的具體例子包括但不限于公開在G.W.Muller等人的美國專利號6,281,230和6,316,471中的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚。2.2.肌萎縮性側(cè)索硬化癥肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，在美國一般稱為魯蓋瑞氏癥，是一種影響上位和下位運動神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病，使失去神經(jīng)支配的肌肉日漸衰弱。Nature，1993，364(6435)362。由于運動神經(jīng)元變性，它們不再向通常產(chǎn)生肌肉運動的肌肉纖維發(fā)送沖動。ALS經(jīng)常在40～70歲的人群中發(fā)生。ALS的早期癥狀經(jīng)常包括漸進(jìn)性肌肉衰弱，特別是與胳膊、大腿、講話、吞咽和呼吸有關(guān)的肌肉。同樣地，ALS會引起講話含糊和呼吸困難。除了脊髓萎縮外，病理特征包括前神經(jīng)根收縮。Brain?Res.Bull，1993，30(3-4)，359-64。有三類ALS：散發(fā)性ALS，占所有ALS病例的90-95％；家族性ALS，在家族中發(fā)生多次，占所有病例的5～10％；和關(guān)島ALS，在20世紀(jì)50-->年代在關(guān)島和太平洋托管領(lǐng)土中發(fā)現(xiàn)的ALS具有極高的發(fā)病率。在5年的發(fā)作期內(nèi)，ALS通常引起全身癱瘓和呼吸性衰竭。在診斷后的18個月內(nèi)，50％ALS患者死亡。目前，利魯唑(RilutekTM)，一種谷氨酸鹽抑制劑，是唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物，沒有其它治療ALS的藥物，并且沒有試劑在預(yù)防這種疾病的發(fā)展方面具有穩(wěn)定的效果。目前使用的大多數(shù)療法集中在ALS癥狀的控制。然而，由于這些藥物的副作用和不受人歡迎的劑量要求，因此極其需要能夠治療ALS和其癥狀的新方法和化合物。2.3帕金森病帕金森病(PD)是第二常見的神經(jīng)變性疾病，影響約1％的50歲以上的人群。Polymeropoulos等，1996，Science?274：1197-1198。約一百萬美國人患有PD，且每年有50,000人診斷患有該疾病。Olson，L.，2000，Science?290：721-724。由于PD的早期癥狀可能沒有被覺察到，因此也許有多達(dá)5-10％的60歲以上的個體可能患有這種疾病。Olson，L.，2000，Science?290：721-724。自二十世紀(jì)六十年代就已經(jīng)知道，在大腦的黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺神經(jīng)元的損失引起PD的運動異常性特征。PD的典型發(fā)作發(fā)生在中年到晚年成人中，伴隨著漸進(jìn)性臨床特征。PD的一些身體表現(xiàn)包括休息性震顫、肌肉強(qiáng)直、姿勢不穩(wěn)定及癡呆。PD的病理學(xué)特征包括黑質(zhì)(SN)中的多巴胺能神經(jīng)元損失和在大腦的各區(qū)域中存活的神經(jīng)元中存在細(xì)胞內(nèi)包涵體或Lewy小體。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。引人注意的是，許多其它疾病具有帕-->金森病的運動特征。PD的運動癥狀通常認(rèn)為是因為黑質(zhì)中的多巴胺或多巴胺能神經(jīng)元缺乏或機(jī)能障礙。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。也有證據(jù)表明分子伴侶特別是熱激蛋白HSP70和HSP40可在PD的發(fā)展中具有作用。Auluck等，2002，Science?295：865-868。關(guān)于PD的病因?qū)W存在許多爭議，有證據(jù)表明該疾病與遺傳和環(huán)境因素均有關(guān)。對948個PD病例的基本家庭進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，存在影響發(fā)作年齡的、罕見的主要孟德爾遺傳基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109：191-197。該研究也表明存在影響易感性的基因。其它證據(jù)也表明，環(huán)境因素可能比遺傳因素對PD具有更顯著的影響。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14：303-305。研究人員得出結(jié)論：大多數(shù)PD病例是由因為變老而產(chǎn)生的緩慢而持續(xù)的神經(jīng)元損失加上環(huán)境因素引起的。Calne，D.B.和Langston，J.W.，1993，Lancet?II：1457-1459。盡管病理學(xué)仍然不清楚，但是很可能遺傳和環(huán)境因素均對PD有影響，且環(huán)境因素對遺傳易感性起作用而導(dǎo)致該疾病。近來帕金森病動物模型的證據(jù)顯示抗炎性試劑抑制了多巴胺能細(xì)胞的死亡。McGeer等，2001，B.C.Med.J.43：138-141。雖然帕金森病目前還不能治愈，但是傳統(tǒng)治療已集中于響應(yīng)腦中多巴胺損失的作用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)該化合物可減輕PD癥狀，從而改善受影響個體的生活質(zhì)量時，用多巴胺前體，即左旋多巴來治療成為治療選擇。不幸的是，已知長期給予左旋多巴會產(chǎn)生副作用。Caraceni等，1994，Neurology，41：380。已經(jīng)開發(fā)了治療PD的各種策略。MPTP，已知為特異性地?fù)p害多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒素，通常用作研究PD作用的模型。-->在一項研究中，研究人員用慢病毒載體傳遞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)到一周前用MPTP處理過的恒河猴的紋狀體和SN中。Kordower等，2000，Science?290：767-773。已知GDNF在本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】US 2003-12-30 60/533,8621.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。2.控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是-->7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森病；阿爾茨海默?。患∥s性側(cè)索硬化癥；進(jìn)行性運動減弱；神經(jīng)免疫疾??；CNS創(chuàng)傷；伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病；運動徐緩；alkinesia；損害精細(xì)運動控制和手指靈活性的運動障礙；發(fā)音過弱；單調(diào)發(fā)聲；強(qiáng)直；張力障礙；帕金森病相關(guān)性炎癥；面部、頜、舌、姿勢的震顫；帕金森步態(tài)；曳行；碎步；慌張步態(tài)；情感、認(rèn)知、感覺、睡眠障礙；癡呆癥；抑郁癥；藥物誘發(fā)的帕金森綜合征；血管性帕金森綜合征；多系統(tǒng)萎縮；進(jìn)行性核上麻痹；伴有初期τ病變的疾??；皮層基底神經(jīng)節(jié)變性；伴有癡呆的帕金森綜合征；運動過度性障礙；舞蹈癥；亨廷頓舞蹈??；張力障礙；威爾遜病；妥瑞氏癥；特發(fā)性震顫；肌陣攣；或遲發(fā)性運動障礙。8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森??；阿爾茨海默??；肌萎縮性側(cè)索硬化癥；進(jìn)行性運動減弱；神經(jīng)免疫疾?。籆NS創(chuàng)傷；伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默??；運動徐緩；alkinesia；損害精細(xì)運動控制和手指靈活性的運動障礙；發(fā)音過弱；單調(diào)發(fā)聲；強(qiáng)直；張力障礙；帕金森病相關(guān)性炎癥；面部、頜、舌、姿勢的震顫；帕金森步態(tài)；曳行；碎步；慌張步態(tài)；情感、認(rèn)知、感覺、睡眠障礙；癡呆癥；抑郁癥；藥物誘發(fā)的帕金森綜合征；血管性帕金森綜-->合征；多系統(tǒng)萎縮；進(jìn)行性核上麻痹；伴有初期τ病變的疾??；皮層基底神經(jīng)節(jié)變性；伴有癡呆的帕金森綜合征；運動過度性障礙；舞蹈癥；亨廷頓舞蹈病；張力障礙；威爾遜?。煌兹鹗习Y；特發(fā)性震顫；肌陣攣；或遲發(fā)性運動障礙。9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述中樞...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：杰羅米B杰奧迪斯，彼得H謝弗，赫伯特費萊克，
申請(專利權(quán))人：細(xì)胞基因公司，
類型：發(fā)明
國別省市：US[美國]