【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及到一種哌啶取代的苯甲酸類化合物、其藥物組合物和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、補(bǔ)體系統(tǒng)(complement?system)一組存在于人和脊椎動物正常新鮮血清中的非特異性球蛋白。它與酶活性有關(guān)。19世紀(jì)末，在研究免疫溶菌和免疫溶血反應(yīng)中，認(rèn)為這種球蛋白是對抗體的溶細(xì)胞有輔助作用的物質(zhì)，因而得名補(bǔ)體。補(bǔ)體由9種成分組成，分別命名為c1、c2、c3、…、c9。c1又有3個亞單位即c1q、c1r和c1s。除c1q外，其他成分大多是以酶的前體形式存在于血清中，需經(jīng)過抗原-抗體復(fù)合物或其他因子激活后，才能發(fā)揮生物學(xué)活性作用，這叫做補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑。近20年來，又發(fā)現(xiàn)了替代激活途徑和其他的一些激活途徑，同時也發(fā)現(xiàn)血清中的許多其他因子參與這些途徑的激活過程，此外，還發(fā)現(xiàn)有許多滅活補(bǔ)體的因子。因此，將與補(bǔ)體活性及其調(diào)節(jié)有關(guān)的因子統(tǒng)稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。機(jī)體通過一系列的復(fù)雜的因素，調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活過程，使之反應(yīng)適度。例如經(jīng)c3b的正反饋途徑即可擴(kuò)大補(bǔ)體的生物學(xué)效應(yīng)。但補(bǔ)體系統(tǒng)若過度激活，不僅無益地消耗大量補(bǔ)體成分，使機(jī)體抗感染能力下降；而且在激活過程中產(chǎn)生的大量行物活性物質(zhì)，會使機(jī)體發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)或造成組織損傷，引起病理過程。這種過度激活及其所造成的不良后果，可通過調(diào)控機(jī)制而避免。雖然3條補(bǔ)體激活途徑的啟動機(jī)制和激活順序不同,但是它們具有共同的末端通路。其中,旁路途徑的激活不依賴抗原抗體復(fù)合物，通常是沉積于細(xì)胞表面的c3b與b因子結(jié)合，成為易于被血清中d因子分解的狀態(tài)，在這個過程中b因子被分解成ba和bb；然后c3b和bb組
2、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal?nocturnal?hemoglobinuria,pnh)是一種由于1個或幾個造血干細(xì)胞經(jīng)獲得性體細(xì)胞pig-a基因(phosphotidyl?inositol?glycancomplementation?group?a)突變造成的非惡性的克隆性疾病，pig-a突變造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl?phosphatidyl?inositol，gpi)合成異常，導(dǎo)致由gpi錨接在細(xì)胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括cd16、cd55、cd59等，臨床上主要表現(xiàn)為慢性血管內(nèi)溶血，造血功能衰竭和反復(fù)血栓形成典型的pnh以慢性血管內(nèi)溶血，血紅蛋白尿，及含鐵血黃素尿為主要表現(xiàn)，但大多數(shù)患者常不典型，發(fā)病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發(fā)病高峰年齡在20～40歲之間，個別發(fā)生兒童或老年，男性顯著多于女性。目前，此病癥只能通過免疫治療，使用依庫珠單抗緩解癥狀，但依庫珠單抗價格昂貴，且患者需要持續(xù)輸血，為靜脈輸液方式，因此開發(fā)滿足臨床需求的補(bǔ)體系統(tǒng)方面的新型抑制劑對患者意義重大。
3、c3腎小球病(c3g)是一類由于補(bǔ)體旁路途徑(ap)遺傳性或獲得性調(diào)節(jié)缺陷而引起補(bǔ)體c3在腎小球異常沉積的疾病。2015年最新腎臟病理分型建議將c3g作為免疫相關(guān)性腎病單獨分型，并指出該病主要的特點為免疫熒光或免疫組化腎小球c3沉積為主，僅少量或不伴免疫球蛋白沉積。根據(jù)電子顯微鏡致密物沉積部位的不同，主要可分為致密物沉積病(ddd)和c3腎小球腎炎(c3gn)c3g的臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為無癥狀的血尿、蛋白尿，或腎炎綜合癥、腎病綜合征，甚至出現(xiàn)腎功能不全。研究顯示ddd和c3gn臨床表現(xiàn)存在一定差異。與ddd相比，c3gn的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，無明顯脂代謝異常的發(fā)生，但是一小部分患者有可能出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白病。c3gn預(yù)后相對ddd患者較好，進(jìn)展至esrd的風(fēng)險較低。cfhr5患者可表現(xiàn)為微量蛋白尿、鏡下或肉眼血尿，與iga腎病的臨床表現(xiàn)相似，但血清c3水平基本正常，提示c3的過度激活僅存在于腎小球內(nèi)。cfhr5患者進(jìn)展至esrd者多見于兒童，尤其是男性。回顧性研究發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯(mmf)或利妥昔單抗治療不能改變c3g患者的腎臟存活率。而激素治療只對部分的c3gn患者有效，對ddd患者無反應(yīng)，因此開發(fā)一種符合臨床需求的新型ap途徑抑制劑迫在眉睫。
4、目前,還沒有用于臨床治療的補(bǔ)體因子b抑制劑的小分子藥物，目前已知的和在研的項目有：ionis?pharmaceuticalsinc開發(fā)的寡核苷酸類藥物作為補(bǔ)體因子b(cfb)特異性抑制劑來治療、預(yù)防或緩解與補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)相關(guān)的疾病
5、(w0201508939novartisag公司開發(fā)的小分子補(bǔ)體因子b抑制劑用干治療年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等疾病w02013164802w02013192345w02014143638w02015009616w02015066241,用干治療c3g和igan等疾病(w02019043609a1)achillion?pharmaceuticals?inc開發(fā)的小分子補(bǔ)體因子d抑制劑用干治療年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等疾病(w02018005552)、上海美悅生物科技發(fā)展有限公司開發(fā)的小分子補(bǔ)體因子b抑制劑治療治療年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等疾病(cn114057758a?cn114057692a)以及由南京明德新藥研發(fā)有限公司開發(fā)的小分子補(bǔ)體因子b抑制劑治療治療年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等疾病(wo2022143940a1)。
6、中國慢性腎病(ckd)患病人數(shù)高居世界第一，市場上沒有針對補(bǔ)體因子b的小分子靶點藥物，但免疫療法的依庫珠單抗作為現(xiàn)在的一線用藥，價格高昂，愈合較差，患者會出現(xiàn)貧血，需要輸血維持，所以目前臨床迫切需要一種小分子口服的補(bǔ)體系統(tǒng)的抑制藥，適應(yīng)醫(yī)學(xué)治療。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)所要解決的是現(xiàn)有小分子補(bǔ)體因子b抑制劑種類較少的技術(shù)問題，本專利技術(shù)提供了一種作為補(bǔ)體因子b抑制劑的化合物、其藥物組合物和應(yīng)用。該化合物對補(bǔ)體因子b具有很好的抑制活性，且可用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、c3腎小球病、iga腎病、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)等疾病。
2、本專利技術(shù)提供了一種式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者(指前述如式(i)所示的化合物其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其同位素標(biāo)記物)的藥學(xué)上可接受的鹽：
3、
4、其中，
5、p為0、1或2；
6、l為單鍵、nr0、o或s；
7、r1為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基、c3-6環(huán)炔基、-c1-3烷基-c3-6環(huán)烷基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2個或3個的3-12元雜環(huán)烷基”、-c1-3烷基-“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子數(shù)為1個、2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽：
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
4.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
5.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
6.如權(quán)利要求5所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其
7.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1為優(yōu)選為
8.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
9.如權(quán)利要求8所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
10.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，-L-R1為更優(yōu)選
11.如權(quán)利要求1-10任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述式(I)如式(I)-1、式(I)-2、式(I)-3或式(I)-4所示：
12.如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物選自如下任一化合物：
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：
14.一種如權(quán)利要求1-10任一項所述的式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，或如權(quán)利要求10所述的藥物組合物的應(yīng)用；
15.一種如式(II)-1、式(II)-2或式(II)-3所示的化合物，
16.一種化合物，其選自如下任一化合物：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽：
2.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(i)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
3.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(i)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
4.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(i)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
5.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(i)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
6.如權(quán)利要求5所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的式(i)所示的化合物滿足下述條件中的一種或多種：
7.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其同位素標(biāo)記物，或前述任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r1為優(yōu)選為
8.如權(quán)利要求1所述的式(i)所示的化合物、其...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：吳雪松，唐志瑋，王宏博，陳立闊，陳晨，毛彥佳，
申請(專利權(quán))人：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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