一種藥物眼用即型凝膠制造技術

本發明專利技術公開了一種藥物眼用即型凝膠制劑，屬制藥領域。該制劑的有效成分來自子藥物原料藥，其凝膠基料中主要含有結冷膠，占成品重量的０．４％至０．７％。該技術方案克服了目前眼用制劑的生物利用度低、使用不方便和滯留時間短等缺陷，取得了減小用藥量、延長眼內滯留時間、使用方便、用量準確等效果。

A drug eye type gel

The invention discloses a drug eye type gel preparation, belonging to the field of pharmacy. The active ingredient of the preparation is derived from sub pharmaceutical raw material, and the gel base mainly contains gellan gum, which accounts for 0.4% to 0.7% of the weight of the finished product. This scheme overcomes the disadvantages of ophthalmic preparation defects such as short biological utilization degree is low, the use is not convenient and the retention time, achieved reduce the dosage and prolong intraocular retention time, convenient use, accurate dosage effect etc..

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種藥物眼用即型凝膠制劑，尤其是一種以結冷膠為主要凝膠基料的眼用即型凝膠制劑，屬于醫藥領域。
技術介紹
在目前的眼用制劑中，滴眼液作為一種傳統的劑型具有使用方便、順應性好、價格低廉等優點，但其藥物在眼內滯留時間短、生物利用度低的缺點使其療效受到很大影響。研究表明 一滴滴眼液的體積基本在25 50ul之間，如果不眨眼，眼內藥液體積僅僅在30ul，如果眨眼則降低到10ul，所以眼部外用的藥物大部分不是進入眼組織，而是經過鼻淚管系統和眼瞼縫隙流失掉。根據眼淚動力學，眼用溶液劑在眼表面的滯留時間很短，被吸收的藥物量通常僅是給藥量的一小部分，即使是在眼球表面的藥物，因為眨眼和眼淚的稀釋，藥物的有效濃度降低，藥物的作用時間減少，故溶液劑必須重復給藥，才能保證有效的藥物濃度，增加藥物的作用時間，達到較高的藥物吸收度，這就需要經常滴眼藥水，但頻繁給藥極易造成眼組織的持久損傷，使用不方便，患者也難以堅持。除滴眼液外，市場上的眼用制劑主要還有眼膏劑、普通眼用凝膠劑等。眼膏劑雖能長時間的保持一定的藥物濃度，但一般只在晚上臨睡前應用，因為患者涂上藥膏后影響視物，看不清東西，而在晚上應用，涂上藥膏后睡覺，不需要眼睛視物，這也是眼膏劑的缺點，白天應用極不方便；普通的眼用凝膠劑能較長時間的滯留在黏膜表面，提高眼生物利用度，但此類制劑的黏度大，存在生產工藝操作困難、臨床使用劑量不準確等缺點。隨著新型藥物輔料的不斷發展， 一種新的眼用即型凝膠制劑開始受到關注。即型凝膠是一種高分子溶液劑，它的形成機制是利用高分子材料對外界刺激(體內外不同的生理環境如pH、溫度、離子等)的響應，使高分子聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉化過程。此類劑型有一定新穎性在貯存期呈液態，滴入眼內后呈半固體狀態，不僅可解決普通滴眼劑眼內滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通眼用凝膠高黏度缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問題，其獨特的溶液一凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位尤其是粘膜組織親和力強、滯留時間長等優點。結冷膠(gellangum)是一種微生物胞外多糖，是通過發酵生成的水溶性聚合物，最初由美國Kelco公司生產。結冷膠具有雙螺旋結構，其顯著特點是可以和一價或二價陽離子作用形成凝膠。結冷膠一旦接觸生理濃度的陽離子(Na+， K+， Ca2+)，結構中的葡糖醛酸被中和，即發生陽離子介導的凝聚，產生溶液-凝膠相變，其凝膠能力受陽離子類型、陽離子濃度及其自身濃度的影響，二價陽離子比一價陽離子促進結冷膠凝膠的能力強，其中Ca2+比Mg2+有效;二價陽離子使結冷膠形成熱不可逆性凝膠， 一價陽離子使結冷膠形成熱可逆性凝膠。在陽離子存在時，在pH4. 0 8. 0時結冷膠形成的凝膠的強度幾乎不隨pH變化。如何將結冷膠應用于眼用制劑，是現在眼科用藥研究的重點。因此，解決結冷膠在制備藥物眼用即型凝膠中的技術細節，使其真正成為產品，是首先要解決的問題。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種藥物眼用即型凝膠制劑，特別是以結冷膠為主要凝膠基料的眼用即型凝膠，以便提高產品的使用效果，方便臨床使用，更好的滿足醫療需要。本專利技術中所述凝膠基料，是指凝膠的前體物質，在與水等溶劑混合并達到一定的膠凝條件時，才會變成凝膠。結合已有的研究結果，本專利技術目的是通過如下技術方案實現的-我們將藥物與即型凝膠基料結冷膠相結合，再輔以眼用制劑的常規輔料制成了眼用即型凝膠。所用的藥物有效成分選自但不限于加替沙星、鹽酸哌侖西平、消旋山莨菪堿、硝酸毛果蕓香堿、異丙基腎上腺素、布那唑嗪、馬來酸塞馬洛爾、左沙托烷、拉坦前列素、曲沃前列素、比馬前列素、噻嗎心胺、酒石酸溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、紅霉素、氯霉素、鹽酸環丙沙星、乳酸環丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、鹽酸莫西沙星、鹽酸左氧氟沙星、右旋糖酐70、新魚腥草素鈉、硫酸阿托品、利巴韋林、酞丁安、硫普羅寧、環孢素、更昔洛韋、維生素A棕櫚酸酯、阿奇霉素、克拉霉素、消旋山莨菪堿、富馬酸酮替芬、硫酸奈替米星、吲哚美辛、法可林、吡諾克辛鈉、谷胱甘肽、維生素B12、維生素B6、牛磺酸、芐達賴氨酸、曲尼司特、美替洛爾、鹽酸強力霉素、曲克蘆丁、地塞米松磷酸鈉、硫酸新霉素、氟米龍、尿囊素、硫酸軟骨素、托吡卡胺、溴莫尼定、色甘酸鈉、鹽酸可樂定、鹽酸丁卡因、醋酸潑尼松龍、氟比洛芬鈉、富馬酸酮替芬、諾氟沙星、依帕司他、氨磺洛爾、伏立康唑、伊曲康唑、氨碘肽、異帕米星、普拉洛芬、布林佐胺、磺胺醋酰鈉、鹽酸金霉素、三氟胸腺嘧啶核苷、色苷酸鈉、鹽酸左旋布諾洛爾、硫酸西索米星、甲苯磺酸妥舒沙星、倍他米松磷酸鈉、氨來占諾、水楊酸毒扁豆堿、磺胺嘧啶、鹽酸四環素、鹽酸萘甲唑林、馬來酸氯苯那敏、妥布霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、鹽酸羥甲唑啉、酮咯酸氨丁三醇、那他霉素、硫酸小諾霉素、環孢霉素A、門冬氨酸阿奇霉素、溴甲托品、阿米卡星、氟康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、雙氯芬酸鈉、阿昔洛韋、葛根素、硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、魚腥草素鈉、葛根素、綠原酸、鹽酸小檗堿、冰片、薄荷腦中的至少一種。具體地說凝膠劑是由藥物和適宜的輔料制備成的，以100份成品重量計，所用藥物為0.01 2.5份。其中，易溶于水的藥物直接加入到注射用水中溶解即可，而在水中溶解度不大的藥物則 需要先以少量乙醇或其他溶劑進行溶解，再緩慢加入到水中，充分攪拌使溶解。在眼用凝膠劑的制備過程中，為了保證制劑的成型，除了眼用制劑的常規輔料外，關鍵 性的工作在于選擇適宜的凝膠基料，本專利技術中采用一種新型的相轉變基料一結冷膠。結冷膠為離子敏感型輔料，制得的制劑在體外為液態，滴入眼中遇到生理濃度的陽離子(Na+， K+， Ca2+)則發生膠凝。專利技術人通過大量的試驗研究，結果為以100份成品重量計，凝膠基料結冷 膠的量為0.4 0.7份；進一步優選，結冷膠的用量為0.6份。在眼用即型凝膠的制備過程中，專利技術人又試驗了以結冷膠和其他基料如卡波姆、羥丙基 甲基纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基纖維素、 海藻酸鈉、聚丙烯酸中的一種或多種進行組合應用。故任何以結冷膠和上述輔料進行組合應 用來制備眼用即型凝膠的行為也都屬于本專利技術的保護范圍。為了保證凝膠劑的成型和質量穩定，還需要加入一定量眼用制劑常規輔料，即pH調節劑、 等滲調節劑、抑菌劑及水。專利技術人所用的等滲調節劑包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二 醇、甘露醇中的至少一種，pH調節劑包含鹽酸、乳酸、枸櫞酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、 硼砂中的至少一種，抑菌劑包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯氧乙醇、尼 泊金甲、乙、丙酯中的至少一種。經過進一步試驗，專利技術人優選了硼酸、硼砂的混合物，既 可以做為等滲調節劑，又能發揮PH調節劑的作用，能減少其他輔料的用量。本專利技術中的眼用即型凝膠需加入等滲調節劑和pH調節劑，其加入量和比例以調節制劑的 pH值達到5 8、滲透壓達到等滲或接近等滲為準；加入抑菌劑，加入量足以達到抑菌目的為 準。專利技術人在試驗研究中發現，在制備藥物眼用即型凝膠時，在100份成品中還可以加入0 1份的聚山梨酯80或0 1份的羥丙基倍他環糊精或0 1份的透明質酸鈉來改善制劑的狀態。 加入聚山梨酯本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種眼用即型凝膠，是由藥物有效成分、凝膠基料和眼用制劑常規輔料制成，其特征在于凝膠基料的主要成分為結冷膠。

【技術特征摘要】
1、一種眼用即型凝膠，是由藥物有效成分、凝膠基料和眼用制劑常規輔料制成，其特征在于凝膠基料的主要成分為結冷膠。2、 根據權利要求l所述的眼用即型凝膠，其特征在于以100份成品重量計，含結冷膠0.4 0.7份。3、 根據權利要求2所述的眼用即型凝膠，其特征在于以IOO份成品重量計，含結冷膠0.6份。4、 根據權利要求l、 2或3所述的眼用即型凝膠，其特征在于藥物的有效成分主要來自于以下至少一種原料藥加替沙星、鹽酸哌侖西平、消旋山莨菪堿、硝酸毛果蕓香堿、異丙基腎上腺素、布那唑嗪、馬來酸塞馬洛爾、左沙托垸、拉坦前列素、曲沃前列素、比馬前列素、噻嗎心胺、酒石酸溴莫尼定、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、紅霉素、氯霉素、鹽酸環丙沙星、乳酸環丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、鹽酸莫西沙星、鹽酸左氧氟沙星、右旋糖酐70、新魚腥草素鈉、硫酸阿托品、利巴韋林、酞丁安、硫普羅寧、環孢素、更昔洛韋、維生素A棕櫚酸酯、阿奇霉素、克拉霉素、消旋山莨菪堿、富馬酸酮替芬、硫酸奈替米星、吲哚美辛、法可林、吡諾克辛鈉、谷胱甘肽、維生素B12、維生素B6、牛磺酸、芐達賴氨酸、曲尼司特、美替洛爾、鹽酸強力霉素、曲克蘆丁、地塞米松磷酸鈉、硫酸新霉素、氟米龍、尿囊素、硫酸軟骨素、托吡卡胺、溴莫尼定、色甘酸鈉、鹽酸可樂定、鹽酸丁卡因、醋酸潑尼松龍、氟比洛芬鈉、富馬酸酮替芬、諾氟沙星、依帕司他、氨磺洛爾、伏立康唑、伊曲康唑、氨碘肽、異帕米星、普拉洛芬、布林佐胺、磺胺醋酰鈉、鹽酸金霉素、三氟胸腺嘧啶核苷、色苷酸鈉、鹽酸左旋布諾洛爾、硫酸西索米星、甲苯磺酸妥舒沙星、倍他米松磷酸鈉、氨來占諾、水楊酸毒扁豆堿、磺胺嘧啶、鹽酸四環素、鹽酸萘甲唑林、馬來酸氯苯那敏、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：樸美善，王廣錄，
申請(專利權)人：北京和潤創新醫藥科技發展有限公司，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]