【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑、制法及其藥物組合物和應用，屬于醫藥。
技術介紹
1、拓撲異構酶是一類在?dna?代謝中起重要作用的內切酶，其在細胞增殖、分化和存活過程中能夠觸發、控制和修飾大量拓撲?dna?問題。在人體細胞中，拓撲異構酶通常根據其催化功能、反應機理、氨基酸序列和結構分為?i?型和?ii?型。研究表明，拓撲異構酶在許多腫瘤細胞中存在過表達現象，而調節腫瘤細胞內拓撲異構酶活性，干擾?dna?復制進而抑制腫瘤細胞生長，使拓撲異構酶成為當下腫瘤治療的重要藥物靶點。在目前的臨床用藥指南中，拓撲異構酶抑制劑已經成為多種癌癥的治療藥物。例如，靶向拓撲異構酶?i（top1）的藥物，主要是喜樹堿（cpt）及其衍生物，包括拓撲替康和伊立替康，用于治療結直腸癌、肺癌和胃癌等。依托泊苷和柔紅霉素作為拓撲異構酶?ii（top2）抑制劑，也被廣泛用于癌癥的化療。盡管這些拓撲異構酶抑制劑療抗腫瘤效顯著，但由于其具有嚴重的毒副作，因此這些藥物在臨床中的使用往往受到限制。傳統的?top1?抑制劑具有顯著的劑量限制性毒性和耐藥性，top2?靶向藥物也會導致耐藥性和繼發性惡性腫瘤。因此，亟待開發一款臨床上用于治療腫瘤的低毒性的拓撲異構酶抑制劑。
2、目前已報道的關于開發新型拓撲異構酶抑制劑的臨床前研究中，許多天然產物，如吳茱萸堿（evodiamine）、咔唑醌生物堿（calothrixin?a）與光葉花椒酮堿（oxynitidine）等，已被用作新型拓撲異構酶抑制劑的核心骨架。這些天然產物在結構上與已上市的喜
技術實現思路
1、本專利技術的目的是針對現有技術存在的缺陷，提出一種吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑、制法及其藥物組合物和應用，高效抑制?top1/2?活性，為開發拓撲異構酶抑制劑提供新的途徑。
2、傳統的拓撲異構酶抑制劑具有顯著的劑量限制性毒性和耐藥性，且考慮到藥物注射引起的高暴露是藥物產生毒副作用的重要原因，而口服給藥具有患者依從性高、副作用少等優點，是一種更安全、更方便的治療方式，因此開發一類口服有效的低毒性的拓撲異構酶抑制劑對于癌癥治療尤為必要。對于結構新穎化合物的發現，結構拼接策略是藥物化學家用來設計具有原始骨架的先導化合物的有效手段，而天然活性產物作為藥物發現的豐富來源，往往為新藥開發提供了許多功能性片段。本專利技術基于這些研究基礎，通過結構拼接策略將吳茱萸堿（evodiamine）中的吲哚基團與光葉花椒酮堿（oxynitidine）中的異喹啉結構進行拼接，設計出一類新型吡咯并[3,2-b]吡啶類雜多環骨架。通過對該核心雜多環骨架進行下一步的結構修飾，最終得到一系列新型吡咯并[3,2-b]吡啶類衍生物。
3、基于上述目的，本專利技術首先提供一種吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，為以下通式?v?所示的取代吡咯并[3,2-b]吡啶類化合物或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，，
4、其中，n?等于?0－7；
5、a、b?環為取代的苯環、吡啶、嘧啶等芳雜環；
6、r1?為氫，氯或氧原子；
7、x?為氮原子或羰基；
8、r2?為烷基、羥胺基或與?x?為氮原子時所形成的具有取代基的
9、五元雜環及六元雜環衍生物；
10、－x－r2?的結構式含有以下結構，。
11、進一步地，所述抑制劑為通式?ⅰ?或?ⅱ?所示的化合物：，
12、其中，n等于1或2；a、b環及r1的定義同上述。
13、優選的，所述通式?v?的抑制劑中，與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
14、進一步優選為，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代環氧基替代，苯環由氘代苯環替代，芳環由氘代芳環替代。
15、優選的，藥學上可接受的鹽是指把母體化合物中的堿性基團轉換成鹽的形式；其中，藥學上可接受的鹽為堿性基團，進一步優選為胺基或氨基的無機或有機酸鹽類；由母體化合物中的堿性基團與?1~4?當量的酸在一個溶劑系統中反應。
16、優選的，本專利技術中化合物堿性基團可與酸成鹽，所述酸成鹽具體為，與無機酸，尤其氫鹵酸(如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的鹽；低級烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸形成的鹽；與有機酸，如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸或琥珀酸形成的鹽；與氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的鹽。
17、優選的，本專利技術的化合物和藥學上可接受的鹽還包括溶劑化物或水合物的形式。
18、本專利技術的吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑中化合物的結構式包括同分異構形式，如對映異構、非對映異構、幾何異構或構象異構，具體為含有不對稱中心的?r、s?構型，雙鍵的?(z)、(e)?異構體，(z)、(e)?的構象異構體。所述抑制劑為以下其中之一：
19、（1）11-(3-(二甲基氨基)丙基)-6,11-二氫-5h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-5-酮；
20、（2）11-(3-(二甲基氨基)丙基)-8-甲氧基-6,11-二氫-5h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-5-酮；
21、（3）11-(3-(二甲基氨基)丙基)-8-異丙氧基-6,11-二氫-5h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-5-酮；
22、（4）12-(3-(二甲基氨基)丙基)-6,12-二氫-5h-[1,3]二氧雜環戊并[4',5':5,6]吲哚并[3,2-c]異喹啉-5-酮；
23、（5）3-(5-氯-11h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-11-基)-n,n-二甲基-1-丙胺；
24、（6）3-(5-氯-9-甲氧基-11h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-11-基)-n,n-二甲基-1-丙胺；
25、（7）3-(5-氯-8-甲氧基-11h-吲哚并[3,2-c]異喹啉-11-基)-n,n-二甲基-1-丙胺；
26、（8）3-(5-氯-12h-[1,3]二氧雜環戊并[4',5':5,6]吲哚并[3,2-c]異喹啉-12-基)-n,n本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為通式?V所示的取代吡咯并[3,2-b]吡啶類化合物或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，，
2.?根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：所述通式?V中，與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
3.根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代環氧基替代，苯環由氘代苯環替代，芳環由氘代芳環替代。
4.根據權利要求?1或2或3所述抑制劑，其特征在于，所述抑制劑為以下其中之一：
5.根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑的制法，其特征在于：以具有不同取代基的鄰硝基苯甲醛?1a-g?為原料，與甲氧胺反應后生成化合物?2a-g，接著再與高酞酸酐發生加成反應生成關鍵中間體?3a-g，中間體?3a-g?隨后與硫化鈉發生還原反應，生成母核?4a-g，母核?4a-g?接著與三氯氧磷反應，生成母核?5a-g，具體合成路線如下：。
6.根據權利要求5所述
7.一種藥物組合物，其特征在于：所述組合物包含至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體，以及權利要求?1-3?任一項所述的吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑。
8.根據權利要求?1或7所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑或藥物組合物在制備用于預防、治療或輔助治療拓撲異構酶過度活化引起的增殖性疾病、代謝性疾病、神經系統性疾病或結節性硬化癥的藥物中的應用。
9.根據權利要求?1或7所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑或藥物組合物在制備用于抑制癌癥細胞生長的藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為通式?v所示的取代吡咯并[3,2-b]吡啶類化合物或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，，
2.?根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：所述通式?v中，與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
3.根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑，其特征在于：烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代環氧基替代，苯環由氘代苯環替代，芳環由氘代芳環替代。
4.根據權利要求?1或2或3所述抑制劑，其特征在于，所述抑制劑為以下其中之一：
5.根據權利要求1所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑的制法，其特征在于：以具有不同取代基的鄰硝基苯甲醛?1a-g?為原料，與甲氧胺反應后生成化合物?2a-g，接著再與高酞酸酐發生加成反應生成關鍵中間體?3a-g，中間體?3a-g?隨后與硫化鈉發生還原反應，生成母核?4a-g，母核?4a-g?接著與三氯氧磷反應，生成母核?5a-g，具體合成路線如下：。
6.根據權利要求5所述吡咯并[3,2-b]吡啶類拓撲異構酶抑制劑的制法，其特征在于：所述抑制劑（1）-（41）的制備以母核?4a-g?與?5a-g?為原料，與?n,n-二甲氨基氯丙烷反應生成產物（1）-（8）；與?4-溴丁酸乙酯反應生成中間體?6g?與?7a-g；中間體?6g，7a-g與羥胺反應生成產物（11...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周慶發，姚圣法，王碧川，
申請(專利權)人：南京市鴻舜醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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