【技術實現步驟摘要】
本申請屬于醫藥領域。本專利技術提供如式(i)所示的咪唑并[1,2-b]噠嗪類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及其在治療與trk激酶相關的疾病中的用途。
技術介紹
1、癌癥的本質是細胞信號轉導通路失調導致細胞無限增值，傳統的抗癌藥物不僅會殺死癌細胞，也會對正常細胞造成傷害，且用藥時間久后會出現耐藥性的問題，尋找更高選擇性和更高活性的藥物是目前研發的熱點。隨著精準醫學和基金測序技術的不斷發展，癌癥治療方案從針對特定癌癥的靶向治療更換為針對特定基因不限癌腫的廣譜抗癌，針對特定癌癥基因且不限癌腫的抗癌藥物上市意味著只要基因檢測出癌癥基因高表達，患者就可以使用針對此基因的抗腫瘤藥物。而ntrk基因突變在多種癌癥中被檢測到，是研發的鉆石靶點基因，且小分子trk抑制劑較傳統的化療藥物具有良好的安全性，特異性，成藥性以及藥物代謝動力學性質，是trk靶向治療的主要手段。目前trk抑制劑已有兩款上市的藥物，分別是恩曲替尼和拉羅替尼，由此可見其具有良好的開發前景，將是今后atp競爭性抑制劑研發的熱點和趨勢。因此設計合成trk靶點藥物有一定的理論意義和應用價值。
2、目前市場上的trk抑制劑主要有兩代藥物：第一代恩曲替尼(entrectinib)，拉羅替尼(larotrectinib)，卡博替尼(cabozantinib)，司曲替尼(sitravatinib)等，第二代大環類賽利替尼(selitrectinib)和瑞波替尼(repotrectinib)。2018年fda批準了拉羅替尼的上市，用以治療患有ntrk基因融合的非特定癌癥類型的實體瘤
3、然而，據報道，已上市的trk抑制劑(如恩曲替尼和拉羅替尼)存在多種耐藥性突變的問題，突變類型包括g595r、g667c、f589l等。
4、基于此，亟需開發新型的trk抑制劑，不僅對于野生型trk具有高抑制活性，同時能夠對于突變型trk(例如，突變型g595r、g667c和f589l)保持高抑制活性。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一類針對trk激酶(尤其是突變型g595r、g667c和/或f589l的trk激酶)具有優異的抑制活性的化合物。
2、本專利技術的第一方面，提供了一種如式(i)所示的化合物，或其互變異構體、光學異構體、水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
3、
4、其中，
5、r1選自取代或未取代的選自下組的基團：c1-c6烷基、c3-c8環烷基、3-8元雜環基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-c10芳基、5-10元雜芳基；
6、r2選自：h、取代或未取代的c1-c6烷基；
7、r3選自：鹵素；優選地，r3為f；
8、x選自：n、cr4；r4選自：h、鹵素、取代或未取代的c1-c6烷氧基；
9、y選自：o、nr5；r5選自：h、取代或未取代的c1-c6烷基；
10、所述的取代是指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、羥基、氨基、硝基、cn；
11、n為0、1、2、3或4；
12、附加條件是當r1為甲基時，r2為h。
13、在另一優選例中，式(i)中，選自
14、r3、x如本專利技術第一方面所定義。
15、在另一優選例中，所述化合物是式(ii)所示的化合物：
16、
17、其中，
18、r1選自c2-c6烷基、c3-c8環烷基、3-8元雜環基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-c10芳基、5-10元雜芳基；
19、r2選自：c1-c6烷基；
20、r3、x、y、n如本專利技術第一方面所定義。
21、在另一優選例中，所述化合物是式(iii)或式(iv)所示的化合物：
22、
23、在另一優選例中，y選自o、nh、nch3、nc2h5、nc3h7。
24、在另一優選例中，r1選自乙基、環丙基、環丁基、異丙基、苯基。
25、在另一優選例中，r1選自乙基、環丙基、異丙基。
26、在另一優選例中，x選自：n、cr4；r4選自鹵素、取代或未取代的c1-c6烷氧基；所述的取代是指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、羥基、氨基、硝基、cn。
27、在另一優選例中，r2選自甲基、乙基、丙基。
28、在另一優選例中，所述化合物選自：
29、
30、本專利技術第二方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本專利技術第一方面所述的化合物或其互變異構體、光學異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、代謝產物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
31、在另一優選例中，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒、糖漿、懸浮液、溶液、分散體、用于口服或非口服給藥的緩釋制劑、靜脈注射制劑、皮下注射制劑、吸入制劑、透皮制劑、直腸或陰道栓劑。
32、本專利技術第三方面提供了本專利技術第一方面的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與trk激酶相關的疾病的藥物中的用途。
33、在另一優選例中，所述trk激酶選自下組：野生型trk激酶、突變型trk激酶。
34、在另一優選例中，所述野生型trk激酶選自下組：trka、trkb、trkc。
35、在另一優選例中，所述突變型trk激酶的突變選自下組：trkag595r、trkag667c、trkaf589l。
36、在另一優選例中，所述與trk激酶相關的疾病包括選自下組的腫瘤疾病：乳腺癌、大腸癌、肺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、黑色素瘤、白血病、唾液腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、腦腫瘤、成神經細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神經管細胞瘤、成膠質細胞瘤、結腸癌、肝癌、成視網膜細胞瘤、腎癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前列腺癌、膽管癌、輸尿管癌、腎上腺皮質癌和頭頸部癌癥。
37、本專利技術第四方面提供了一種治療有需要的受試者的與trk激酶相關的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本專利技術第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
38、在另一優選例中，所述的受試者包括人和非人哺乳動物。
39、應理解，在本專利技術范圍內中，本專利技術的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種如式(I)所示的化合物，或其互變異構體、光學異構體、水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物，式(I)中，選自
3.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)所示的化合物：
4.如權利要求3所述的化合物，其中所述化合物是式(III)或式(IV)所示的化合物：
5.如權利要求1所述的化合物，其中，X選自：N、CR4；R4選自鹵素、取代或未取代的C1-C6烷氧基；所述的取代是指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、羥基、氨基、硝基、CN。
6.如權利要求1所述的化合物，其中，R2選自甲基、乙基、丙基。
7.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自：
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權利要求1至7中任一項所述的化合物或其互變異構體、光學異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、代謝產物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
9.如權利要求1到7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與TRK激酶相關的疾病的藥物中的用途。>
10.如權利要求9所述的用途，其中所述與TRK激酶相關的疾病包括選自下組的腫瘤疾病：乳腺癌、大腸癌、肺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、黑色素瘤、白血病、唾液腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、腦腫瘤、成神經細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神經管細胞瘤、成膠質細胞瘤、結腸癌、肝癌、成視網膜細胞瘤、腎癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前列腺癌、膽管癌、輸尿管癌、腎上腺皮質癌和頭頸部癌癥。
...【技術特征摘要】
1.一種如式(i)所示的化合物，或其互變異構體、光學異構體、水合物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物，式(i)中，選自
3.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(ii)所示的化合物：
4.如權利要求3所述的化合物，其中所述化合物是式(iii)或式(iv)所示的化合物：
5.如權利要求1所述的化合物，其中，x選自：n、cr4；r4選自鹵素、取代或未取代的c1-c6烷氧基；所述的取代是指具有一個或多個選自下組的取代基：鹵素、羥基、氨基、硝基、cn。
6.如權利要求1所述的化合物，其中，r2選自甲基、乙基、丙基。
7.如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自：
8.一種藥物組合物，所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張鵬，許云升，趙偉，張鑫怡，姜祖陽，于習華，朱雪焱，
申請(專利權)人：上海醫藥工業研究院有限公司，
類型：發明
國別省市：
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