【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及布立西坦及其制劑中立體異構體雜質分離檢測，尤其涉及一種布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法。
技術介紹
1、布立西坦是抗癲癇藥品左乙拉西坦吡咯烷烴的4位碳原子連接正丙基的類似物，化學名為(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。布立西坦為第三代抗癲癇藥，與左乙拉西坦相比，布立西坦對sv2a有更高的親和力和抑制突觸傳遞和囊泡釋放能力、更高的親脂性，腦部滲透速度更快。2016年分別被歐洲醫藥管理局和美國食品藥品管理局批準上市。
2、布立西坦有兩個手性中心，布立西坦及其三個立體異構體分別構成了兩對光學異構體。作為調節人類的相關生命活動而起到治療作用的藥物，如果在參與體內生理過程時涉及到手性分子或手性環境，則不同的立體異構體所產生的生物活性就可能不同。因此，布立西坦及其制劑質量控制需要對包括對映異構體和非對映異構體在內的立體異構體進行質量控制。經檢索，中國藥典、美國藥典、歐洲藥典、日本藥局方目前均未收載布立西坦原料及制劑。在國家藥監局網站上查詢國內尚無布立西坦及布立西坦制劑注冊，布立西坦及其制劑中立體異構體雜質分離檢測技術具有一定的難度。包括對映異構體在內的布立西坦立體異構體的拆分方法還很少，僅限于采用含緩沖鹽流動相的反相色譜法。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是針對現有技術中的不足，提供一種布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，采用超臨界流體色譜(sfc)結合手性固定相對布立西坦及其制劑中立體異構體(兩對光學異構體)
2、為實現上述目的，本專利技術采取的技術方案是：
3、提供一種布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，包括如下步驟：
4、步驟一，精密稱取布立西坦及布立西坦三種立體異構體(兩對光學對映異構體)，配制系統適用性溶液；精密稱取布立西坦樣品或其制劑，配制供試品溶液和主成分自身對照品溶液；
5、步驟二，進行超臨界流體色譜法分離測定，色譜條件如下：
6、色譜柱為直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅膠色譜柱；流動相a為超臨界二氧化碳，流動相b為甲醇；等梯度洗脫；流速為1.0～2.5ml/min；柱溫為35～45℃；進樣量為2～10μl；背壓為14～20mpa；檢測波長為205～220nm。
7、進一步地，所述直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅膠手性色譜柱為chiralpak?ad，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑10μm；或chiralpak?ad-h，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑5μm；或ultimate?amy-d，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑5μm；或acquityupc2?trefoil-amy1，柱長150mm，內徑3.0mm，填料粒徑2.5μm。
8、進一步地，所述流動相a與流動相b的體積比為(85～90):(15～10)。
9、進一步優選地，流速為2.0ml/min。
10、進一步優選地，進樣量為10μl。
11、進一步優選地，背壓為18mp。
12、進一步優選地，檢測波長為205nm。
13、進一步地，配制所述系統適用性溶液、供試品溶液、主成分自身對照品溶液的溶劑為乙醇、甲醇、0.1v/v％甲酸甲醇中的一種。
14、進一步優選地，配制所述系統適用性溶液、供試品溶液、主成分自身對照品溶液的溶劑為乙醇。
15、進一步地，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為2～10mg/ml，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.005～0.02mg/ml。
16、進一步優選地，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為10mg/ml，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.02mg/ml。
17、進一步地，所述供試品溶液中布立西坦的濃度為2～10mg/ml，主成分自身對照品溶液中布立西坦的濃度為0.02～0.1mg/ml。
18、進一步優選地，所述供試品溶液中布立西坦的濃度為10mg/ml，主成分自身對照品溶液中布立西坦的濃度為0.1mg/ml。
19、進一步地，所述布立西坦立體異構體為異構體a，化學名為(r)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；異構體b，化學名為(s)-2-((s)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；異構體c，化學名為(r)-2-((s)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。
20、本專利技術采用以上技術方案，與現有技術相比，具有如下技術效果：
21、本專利技術有效地填補了目前國內尚無檢測方法同時分離檢測布立西坦及其制劑中包含對映異構體在內的立體異構體的問題，分析時間短，布立西坦其對映異構體在內的立體異構體之間分離效果好，靈敏度高，流動相避免了常規手性拆分正相色譜方法流動相中大量烷烴的使用，綠色環保，可實現布立西坦及其制劑中微量立體異構體的準確測定。
22、本專利技術所提供的分離檢測方法可用于布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的檢測，有助于布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的實時監控。由于流動相為常溫常壓下易揮發的二氧化碳，可推廣至高純度布立西坦的快速高通量制備純化，具有良好的實際應用前景。
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1.一種布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述流動相A與流動相B的體積比為(85～90):(15～10)。
3.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，配制系統適用性溶液、供試品溶液、主成分自身對照品溶液的溶劑為乙醇、甲醇、0.1v/v％甲酸甲醇中的一種。
4.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為2～10mg/mL，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.005～0.02mg/mL。
5.根據權利要求4所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為10mg/mL，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.02mg/mL。
6.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述供試品溶液中布立西坦的濃度為2
7.根據權利要求6所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述供試品溶液中布立西坦的濃度為10mg/mL，主成分自身對照品溶液中布立西坦的濃度為0.1mg/mL。
8.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述布立西坦立體異構體為異構體A，化學名為(R)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；異構體B，化學名為(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺；異構體C，化學名為(R)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺。
9.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述表面涂敷直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅膠手性色譜柱為CHIRALPAK?AD，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑10μm；CHIRALPAKAD-H，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑5μm；UltimateAmy-D，柱長250mm，內徑4.6mm，填料粒徑5μm；；ACQUITY?UPC2Trefoil-AMY1，柱長150mm，內徑3.0mm，填料粒徑2.5μm。
...【技術特征摘要】
1.一種布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述流動相a與流動相b的體積比為(85～90):(15～10)。
3.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，配制系統適用性溶液、供試品溶液、主成分自身對照品溶液的溶劑為乙醇、甲醇、0.1v/v％甲酸甲醇中的一種。
4.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為2～10mg/ml，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.005～0.02mg/ml。
5.根據權利要求4所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述系統適用性溶液中布立西坦的濃度為10mg/ml，三種立體異構體雜質的濃度分別為0.02mg/ml。
6.根據權利要求1所述的布立西坦及其制劑中立體異構體雜質的分離檢測方法，其特征在于，所述供試品溶液中布立西坦的濃度為2～10mg/ml，主成分自身對照品溶液中布立西坦的濃度為0.02～0.1mg/ml...
【專利技術屬性】
技術研發人員：金薇，朱麗萍，樂健，張葉，陳陽，
申請(專利權)人：上海市食品藥品檢驗研究院，
類型：發明
國別省市：
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