【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種通式(i)的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在aurora?a相關疾病如腫瘤或自身免疫系統疾病中的用途。
技術介紹
1、aurora激酶(激光激酶)是一種參與細胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和紡錘體，可以維持細胞分裂的正常進行。人類aurora激酶包括a、b、c三個亞型。
2、aurora?a最初被發現是一種有絲分裂激酶，其磷酸化特定底物并在有絲分裂期間調節中心體和紡錘體活性(j?cell?sci.2015,128:4035-4038.)；aurora?a后來還被發現是一種癌基因，在多種人類腫瘤(比如小細胞肺癌、成神經母細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等)中顯示出基因擴增和過表達(j?dermatol,2018,45:507-508.)。
3、除了具有良好的催化活性外，aurora?a還具有非催化功能。例如aurora?a與myc家族的原癌蛋白結合，保護n-myc和c-myc免受蛋白酶體降解(cancer?cell,2013,24:75–89；nat?med,2016,22:744–53.)，并且這種效應與aurora?a的激酶活性無關。這些非催化功能表明aurora?a激酶抑制劑可能無法消除aurora?a的所有致癌活性。
4、protac(proteolysis?targeting?chimera)分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和e3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的
5、開發新型的結合aurora?a蛋白和e3泛素連接酶的protac藥物，同時靶向aurora?a蛋白的催化和非催化功能、用于治療與aurora?a蛋白相關的疾病，將充滿應用前景。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解aurora?a的化合物，用于治療與aurora?a相關疾病如自身免疫性疾病，炎癥疾病或癌癥。
2、本專利技術提供一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，
3、b-l-k(i)；
4、在一些實施方案中，通式(i)所述的化合物選自(ia)、(ib)、(ib-1)
5、
6、在一些實施方案中，l選自鍵或-c1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；
7、在一些實施方案中，每個-ak-各自獨立地選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者鍵，所述的-ch2-任選被1至2個rz取代；
8、在一些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
9、在一些實施方案中，rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環基、4至10元雜環基，所述烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個rz取代；
10、在一些實施方案中，每個-cy-各自獨立地選自鍵或者任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：4-7元雜單環基、4-12元雜并環基、5-13元雜螺環基、7-12元雜橋環基、3-7元單環烷基、4-12元并環烷基、5-13元螺環烷基、5-12元橋環烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；
11、在一些實施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8或ak9；
12、在一些實施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4或ak5；
13、在一些實施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3、cy4或cy5；
14、在一些實施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3或cy4；
15、在一些實施方案中，l選自-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-cy5-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-cy2-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-cy4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy1-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
3.根據權利要求2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
4.根據權利要求3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
5.根據權利要求4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
6.根據權利要求1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，通式(I)所述的化合物選自(Ia)、(Ib)、(Ib-1)，
7.根據權利要求6所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
8.根據權利要求1所述的化合物或者其立體異構體
9.一種藥物組合物，包括權利要求1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體，優選地，所述的藥物組合物中含有1～1500mg權利要求1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
10.根據權利要求1-8任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用于制備治療與Aurora?A活性或表達量相關疾病的藥物中的應用；優選在用于制備治療與抑制或降解Aurora?A相關疾病的藥物中的應用；優選的，所述的疾病選自癌癥。
...【技術特征摘要】
1.一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
3.根據權利要求2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
4.根據權利要求3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
5.根據權利要求4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
6.根據權利要求1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，通式(i)所述的化合物選自(ia)、(ib)、(ib-1)，
7.根據權利要求6所述的化合物...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張晨，王健民，黃龍彬，陳泉龍，余彥，李瑤，嚴龐科，
申請(專利權)人：西藏海思科制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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