本發(fā)明專利技術(shù)涉及式(I)所示的GalNAc化合物、其制備核酸偶聯(lián)物的用途、核酸偶聯(lián)物及其在預(yù)防或治療肝臟疾病中的用途，該GalNAc化合物能有效的與siRNA綴合并將siRNA靶向遞送至肝細(xì)胞，偶聯(lián)的GalNAc化合物可以修飾或增強所連接的核酸的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。(ZY?L1)x?A?L2?B?R1 (I)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥，具體涉及galnac-sirna載體結(jié)構(gòu)化合物、其制備方法，及其制藥應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、合成的小干擾rna(small?interfering?rna，sirna)可通過內(nèi)源性rna干擾(rnainterference，rnai)通路介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因沉默來抑制致病基因的表達(dá)，有望治療癌癥、帕金森氏病和感染等多種人類疾病。雖然sirna具有巨大的治療潛力，但是將其有效遞送至靶細(xì)胞或器官仍然面臨挑戰(zhàn)。
2、將藥物與僅在某些細(xì)胞類型上表達(dá)的細(xì)胞表面受體的配體或由于某些疾病狀況而在特定組織上過度表達(dá)的受體的配體綴合是靶向藥物遞送的一種有前途的方法。在肝細(xì)胞上的豐富表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein?receptor，asgpr)具有支持多輪攝取和配體特異性等優(yōu)勢，其作為靶向肝細(xì)胞的受體可與n-乙酰半乳糖胺(n-acetylgalactosamine，galnac)配體特異性結(jié)合。sirna與galnac的綴合有助于在體外和體內(nèi)將sirna靶向遞送至肝細(xì)胞，asgpr受體介導(dǎo)的肝靶向寡核苷酸是核酸創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域的新突破。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種新型的galnac化合物、其制備核酸偶聯(lián)物的用途、核酸偶聯(lián)物及其在預(yù)防或治療肝臟疾病中的用途，該galnac化合物能有效的與sirna綴合并將sirna靶向遞送至目標(biāo)細(xì)胞或器官，偶聯(lián)的galnac化合物可以修飾或增強所連接的核酸的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。
2、本專利技術(shù)的一方面，提供式(i)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥：
3、(zy-l1)x-a-l2-b-r1(i)
4、式中，
5、b為連接基團；
6、r1為核酸分子連接基團
7、x為1、2或3；
8、a選自
9、zy選自半乳糖、乙酰氨基半乳糖、含半乳糖的寡糖或多糖、含乙酰氨基半乳糖的寡糖或多糖、半乳糖衍生物或乙酰氨基半乳糖衍生物；
10、l1為-l11-l12-l13-；其中，-l11-、-l13-各自獨立地選自-(ch2)m1-nh-、-(ch2)m1-c(＝o)-、-nh-(ch2)m1-或-c(＝o)-(ch2)m1-；l12為所述-l11-連接zy，所述-l13-連接a；
11、l2為-(c(＝o)-(ch2)m2-c(＝o))m3-；
12、m1為1-6的整數(shù)且-l11-、-l13-中的m1可以相同或不同；
13、在一些具體實施例中，m1優(yōu)選為1-3，更優(yōu)選為1。
14、m2為2-10的整數(shù)；
15、m3、n1、n2、n3、p1、p2和p3分別獨立地選自0-10的整數(shù)；
16、p4為0-6的整數(shù)；
17、r選自h、d或c1-c6烷基。
18、在一些具體實施例中，a選自其中，所述結(jié)構(gòu)通過氮原子端和-l2-相連接。
19、在一些具體實施例中，-l11-選自*-(ch2)m1-nr-**、*-(ch2)m1-c(＝o)-**、*-nr-(ch2)m1-**或*-c(＝o)-(ch2)m1-**，其中，“*”表示和zy相連接，“**”表示和-l12-相連接。
20、在一些具體實施例中，-l11-為*-(ch2)m1-nr-**，其中，“*”表示和zy相連接，“**”表示和-l12-相連接。
21、在一些具體實施例中，-l13-選自***-(ch2)m1-nr-****、***-(ch2)m1-c(＝o)-****、***-nr-(ch2)m1-****或***-c(＝o)-(ch2)m1-****，其中，“***”表示和-l12-相連接，“****”表示和a相連接。
22、在一些具體實施例中，-l13-為***-c(＝o)-(ch2)m1-****，其中，“***”表示和-l12-相連接，“****”表示和a相連接。
23、在一些具體實施例中，-l12-為其中，表示和-l11-相連接，表示和-l13-相連接。
24、在一些具體實施例中，p1、p2和p3分別獨立地選自0-6的整數(shù)，例如可以為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選為1。
25、在一些具體實施例中，p4選自2-5的整數(shù)，例如可以為2、3、4或5，優(yōu)選為1、2或3。
26、在一些具體實施例中，r選自h、甲基或乙基。
27、在一些具體實施例中，zy選自半乳糖衍生物，所述半乳糖衍生物具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)：
28、
29、其中，r31、r32、r33、r34各自獨立地選自羥基、乙酰氧基(-oac)或乙酰氨基(-nhac-)，優(yōu)選自乙酰氧基(-oac)或乙酰氨基(-nhac-)。
30、在一些具體實施例中，r31、r32、r33、r34中至少有一個為乙酰氨基。
31、在一些具體實施例中，zy選自：
32、
33、優(yōu)選地，zy選自：
34、在一些具體實施例中，-b-r1選自其中，r11為羥基或被保護(hù)的羥基；
35、優(yōu)選地，r11為羥基或-odmtr；
36、優(yōu)選地，r11為-odmtr；
37、優(yōu)選地，r12為h或-c(＝o)-(ch2)m4-c(＝o)-oh，其中，m4為1-6的整數(shù)，例如可以為1、2、3、4、5或6；
38、優(yōu)選地，-b-r1為
39、優(yōu)選地，-b-r1為
40、在一些具體實施例中，-l11-選自-(ch2)m1-nh-、-(ch2)m1-c(＝o)-；-l13-選自-nh-(ch2)m1-或-c(＝o)-(ch2)m-。
41、優(yōu)選地，-l11-為-ch2ch2nh-。
42、在一些具體實施例中，-l11-為*-ch2ch2nh-**，其中，“*”表示和zy相連接，“**”表示和-l12-相連接。
43、優(yōu)選地，-l13-為-c(＝o)ch2ch2-。
44、在一些具體實施例中，-l13-為***-c(＝o)ch2ch2-****，其中，“***”表示和-l12-相連接，“****”表示和a相連接。
45、優(yōu)選地，-l12-為其中，n1為0-10的整數(shù)，例如可以為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
46、在一些具體實施例中，n1、n2、n3分別獨立地選自0-6的整數(shù)，例如可以為0、1、2、3、4、5或6。
47、優(yōu)選地，n1為0-2的整數(shù)，更優(yōu)選為1；
48、優(yōu)選地，-l1-為
49、優(yōu)選地，-l1-為其中，表示和zy相連接，表示和a相連接。
50、在一些具體實施例中，m3為1-6的整數(shù)，例如可以為1、2、3、4、5或6，優(yōu)選為1-3的整數(shù)，更優(yōu)選為1；
...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，ZY具有式(IV)所示結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，-B-R1選自其中，R11為羥基或被保護(hù)的羥基；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，-L11-選自-(CH2)m1-NR-、-(CH2)m1-C(＝O)-；-L13-選自-NR-(CH2)m1-或-C(＝O)-(CH2)m-；
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，m3為1-3的整數(shù)；
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中，A選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，所述式(I)化合物具有式(II)所示結(jié)構(gòu)：
8.以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
9.權(quán)利要求1-8任一項所述化合物的制備方法，其包括以下步驟：
10.遞送載體，所述遞送載體包括權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，或由權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥與固相載體偶聯(lián)得到；
11.權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，或權(quán)利要求10所述的遞送載體在制備核酸偶聯(lián)物中的用途；
12.核酸偶聯(lián)物，所述核酸偶聯(lián)物由權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，或權(quán)利要求10所述的遞送載體與核酸分子偶聯(lián)得到；所述核酸偶聯(lián)物具有下式(III)所示結(jié)構(gòu)：
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥、權(quán)利要求10所述的遞送載體或權(quán)利要求12所述的核酸偶聯(lián)物作為活性成分，任選地還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；
14.權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥、權(quán)利要求10所述的遞送載體、權(quán)利要求12所述的核酸偶聯(lián)物或權(quán)利要求13所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療肝臟疾病的藥物，或用于抑制乙肝病毒的藥物中的用途；
...
【技術(shù)特征摘要】
1.式(i)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，zy具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，-b-r1選自其中，r11為羥基或被保護(hù)的羥基；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，-l11-選自-(ch2)m1-nr-、-(ch2)m1-c(＝o)-；-l13-選自-nr-(ch2)m1-或-c(＝o)-(ch2)m-；
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中，m3為1-3的整數(shù)；
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中，a選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，所述式(i)化合物具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)：
8.以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
9.權(quán)利要求1-8任一項所述化合物的制備方法，其包括以下步...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：田寶磊，高杰，王浩軍，趙君竺，
申請(專利權(quán))人：北京安龍生物醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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