【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥用新材料特別是可電離陽離子脂質納米粒在藥物遞送方面的應用。
技術介紹
1、藥物遞送一直是藥物增效減毒的一種常用方式。以基因治療為例，外源性基因通過內化進入病患細胞以糾正dna或者rna導致的異常。但是外源性的核酸在體外和體內環境中極不穩定，尤其在體內血液循環里極易被核酸降解酶識別導致切割降解。介于上述的使用缺陷，將核酸藥物（包括rna疫苗）加載在一種遞送體系里保護起來避免降解，并同時遞送系統準確地將核酸遞送到患病細胞內是基因治療的兩個重要環節。
2、核酸藥物通常是一段長短不一的核酸（如rna或dna）單鏈或者雙鏈片段，核酸骨架主要為磷酸基團和糖殘基聚合而成。磷酸根使得核酸片段主要呈電負性，與遞送體系的呈正電部分有較大親和性。由此大量帶季銨鹽的磷脂被開發出來遞送核酸藥物。
3、和普通的脂質體（liposome）的雙層（bilayer）脂質膜結構不同，脂質納米粒（lipid?nanoparticle，lnp）由結構更為緊實的多層（multilayer）脂質結構。lnp主要由陽離子脂質材料、中性磷脂、peg脂質和膽固醇通過一定比例配制而成。其中膽固醇和中性磷脂主要起到穩固脂質納米粒結構的作用，peg脂質主要在納米粒外層，起到增加納米粒體內循環時間以及增加穩定性的作用，而陽離子材料的主要作用是通過正負電吸附將核酸藥物包裹在脂質納米粒內部。最終結構是由上述四種組份組成的納米級別球體結構，并將核酸藥物包裹其中。
4、上一代陽離子脂質材料主要由帶季銨鹽的脂質組成，季銨鹽所帶的正電荷不僅可有
5、“可電離陽離子脂質材料”是指能在特定ph范圍內，脂質材料（lipid）所帶的叔胺基團可在不同ph條件下，在電中性態和陽離子態之間來回切換。具體的說，在新一代脂質材料的開發中，為避開陽離子脂質納米粒所帶來的各種毒性，期望在ph=7.4的血液環境里，脂質納米粒表面可以盡量接近中性電荷，也就是脂質納米粒脫去質子處于電中性狀態。而在細胞內吞過程中脂質納米粒可以在ph=5.5左右的內含體環境里再與質子結合，脂質納米粒由電中性態轉變為帶正電的陽離子態。因為該過程可以導致內含體不穩定，促進內含體與脂質納米粒融合并進一步破裂，導致藥物從載體內釋放到細胞質里，完成內含體逃逸。
6、脂質納米粒雖然在治療方面存在諸多的優勢，但納米粒在全身或局部給藥后，通常情況下藥物會隨著血液循環系統和淋巴系統向全身擴散，并在肝臟以及網狀內皮系統造成一定的蓄積，導致毒副作用。這對lnp特定部位的靶向以及優化治療窗造成了巨大的挑戰，如能開發一種能在局部富集而全身分布較少的lnp新材料，將有效的提高療效并在一定程度上減輕因全身分布導致的毒副作用，提升api藥物潛能。
7、綜上所述，我們期望新型的脂質納米粒遞送系統能盡量包括如下幾個優點：第一，能有效規避在血液中的毒性；第二，能有效協助藥物更好的避免降解；第三，能有效幫助藥物跨過細胞膜，完成內含體逃逸，在細胞內發揮療效；第四，能有效且在局部特定部位聚集，從而降低全身擴散導致的毒副作用。
技術實現思路
1、為了解決本領域目前遇到的各種不足，本專利技術提出一類新的可電離陽離子脂質材料及其制備方法，以及其在制備脂質納米粒中的應用。通過本專利技術制備的脂質納米粒具備穩定性好、生物兼容性好、可有效地將藥物轉運至細胞質內等多種優點。
2、本專利技術提供了一種式(i)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
3、?(i)
4、其中，
5、r1和r2各自獨立地為c6-c20烷基或c6-c20烯基，或經取代的c2-c5烷基，所述取代基為經c16-c20烷基取代的-oc(=o)-、-c(=o)o-、-sc(=o)-或-c(=o)s-；
6、g1和g2各自獨立地為c1-c4亞烷基；
7、l獨立地為-sc(=o)-、-c(=o)s-、-oc(=o)-或-c(=o)o-；
8、r3獨立地為c1-c4烷基，其任選被-oh或者-sh取代；
9、r4獨立地為c1-c4烷基；r5獨立地為h或c1-c2烷基；或r4、g2和r5連同它們各自所連接的n原子一起形成6元飽和雜環。
10、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r1和r2各自獨立地為c10-c20烷基或c10-c20烯基，優選c15-c20烷基或c15-c20烯基。
11、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r1獨立地為、、、或，且r2獨立地為、或。
12、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r1獨立地為c6-c20烯基，或經取代的c2-c5烷基，優選經取代的c2烷基，且r2獨立地為經取代的c2-c5烷基，優選經取代的c2烷基，上述取代基為經c16-c20烷基取代的-oc(=o)-、-c(=o)o-、-sc(=o)-或-c(=o)s-。
13、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r1獨立地為或，且r2獨立地為。
14、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，g1獨立地為亞甲基或亞乙基，且g2獨立地為亞乙基。
15、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r3獨立地為、、或。
16、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r4獨立地為甲基、乙基或丙基，且r5獨立地為h或甲基。
17、在本專利技術的一個實施方案中，在以上式(i)所示的脂質化合物中，r4、g2和r5連同它們各自所連接的n原子一起形成哌嗪環。
18、本專利技術提供了一種式(i)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
19、?(i)
20、其中，
21、r1和r2各自獨立地為c6-c20烷基或c6-c20烯基；
22、g1和g2各自獨立地為c1-c4亞烷基；
23、l獨立地為-sc(=o)-、-c(=o)s-、-oc(=o)-或-c(=o)o-；
24、r3獨立地為c1-c4烷基，其任選被-oh或者-sh取代；
25、r4獨立地為c1-c4烷基；r5獨立地為h或c1-c2烷基；或r4、g2和r5連同它們各自所連接的n原子一起形成6元飽和雜環。
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【技術保護點】
1.一種式(I)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1的脂質化合物，其為如下式(Ia)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
3.根據權利要求1的脂質化合物，其為如下式(Ib)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
4.根據權利要求1至3中任一項的脂質化合物，其為選自以下任一項的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種脂質納米粒組合物，其包含權利要求1至4中任一項的陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求5的脂質納米粒組合物，其還包含中性脂質、膽固醇和PEG脂質，其中所述中性脂質選自DSPC、DOPC、DPPC、DOPG、DPPG、DOPE、POPC、POPE、DOPE-mal、DPPE、DMPE、DSPE、SOPE和1,2-二戊酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(反式DOPE)，且所述PEG脂質選自DMG-PEG、PEG-二棕櫚酰甘油、PEG-DSPE、PEG-二月桂基甘油酰胺、PEG-二肉豆蔻基甘油酰胺、PEG-二棕櫚酰甘油酰胺和PE
7.根據權利要求5或6的脂質納米粒組合物，其中所述陽離子脂質化合物占所述組合物中的總體脂質成分的摩爾百分比為25-50%。
8.根據權利要求5至7中任一項的脂質納米粒組合物，其還包含核酸分子，所述核酸分子選自mRNA、siRNA、反義寡核苷酸(ASO)、saRNA、miRNA和DNA。
9.一種向細胞中遞送核酸的方法，其包括向所述細胞中遞送權利要求5至8中任一項的脂質納米粒組合物，其中所述細胞為哺乳動物細胞，優選地所述細胞為人細胞。
10.權利要求5至8中任一項的脂質納米粒組合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種式(i)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1的脂質化合物，其為如下式(ia)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
3.根據權利要求1的脂質化合物，其為如下式(ib)所示的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
4.根據權利要求1至3中任一項的脂質化合物，其為選自以下任一項的可電離陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽：
5.一種脂質納米粒組合物，其包含權利要求1至4中任一項的陽離子脂質化合物或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求5的脂質納米粒組合物，其還包含中性脂質、膽固醇和peg脂質，其中所述中性脂質選自dspc、dopc、dppc、dopg、dppg、dope、popc、pope、dope-mal、dppe、dmpe、dspe、sope和1,2-二戊酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(反式dope)，且所述peg脂質選自dmg-peg、peg-二棕櫚酰甘油、peg-dspe、peg-...
【專利技術屬性】
技術研發人員：邱實泓，程昕偉，劉寧，鄭一飛，
申請(專利權)人：南京吉邁生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：
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