【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑、制備方法及其藥物組合物和應用，屬于醫藥。
技術介紹
1、磷脂酰肌醇4-激酶（pi4ks）的高表達與多種疾病密切相關，包括病毒感染、癌癥、瘧疾以及神經退行性疾病等。磷脂酰肌醇（pi）經過pi4ks磷酸化產生磷脂酰肌醇4-磷酸（pi4p），它在高爾基功能、蛋白質分選以及膜運輸等方面也發揮著關鍵性的作用，其中對外源病原體（如病毒）在宿主內的復制與擴增也起重要作用。因此，有關pi4ks的抑制劑廣譜抗病毒的研究成為當前藥物化學研究的熱點之一脂質磷脂酰肌醇是無數細胞過程的重要調節因子，包括信號傳導、膜運輸和胞質分裂。磷脂酰肌醇通過磷脂酰肌醇的肌醇環磷酸化產生。在哺乳動物中，有四種不同的pi4k酶：兩種ii型酶（pi4kiiα和pi4kiiβ）和兩種iii型酶（pi4kiiiα和pi4kiiiβ）。
2、pi4kiiiβ是一種分布在高爾基體以及質膜上的外周膜蛋白，在介導脂質轉運和細胞分裂中起關鍵作用。pi4kiiiβ蛋白由801個氨基酸殘基組成，包括一個螺旋結構域和一個脂質激酶結構域以及介導與調節蛋白結合的3個無序區域。pi4kiiiβ的n端主要負責與高爾基體的蛋白（如酰基輔酶a結合結構域蛋白3，acbd3）發生作用進而募集；其c端包含一個兩親性的脂質堆積傳感器基序負責病毒信號傳感與轉運。多種病毒（包括常見的脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒以及丙型肝炎病毒等）在宿主細胞復制都需要依賴于病毒復制位點pi4kiiiβ及其催化產物pi4p，因此，pi4kiiiβ也是許多病毒復
3、組蛋白脫乙酰酶（hdacs）是一類表觀遺傳酶，催化從組蛋白和其他蛋白質的賴氨酸殘基中去除乙酰基，從而調節染色質結構和轉錄活性。hdac的經典異羥肟酸抑制劑——伏立諾他（saha，vorinostat），其結構包含形成藥效團的三個主要元素的序列：帽、連接體和鋅結合基（zbg）。一方面，連接體與zbg結合，并促進其滲透到hdac活性位點的疏水性“隧道”中，在其底部發生催化鋅離子的螯合作用。另一方面，連接體與帽狀結構相關，最常見的是芳基或雜芳基自由基，其額外地與蛋白質底物結合腔相互作用，影響抑制的強度和選擇性。最近的蛋白質組學研究揭示了小鼠和人類肝細胞中廣泛的乙酰化。hcv感染引起的hdac活性的上調也有報道。此外，三種hdac酶（hdac2、3和5）的多態性已被證明與慢性hcv的持續病毒學反應獨立相關。許多觀察結果表明，hdac抑制劑在阻斷hcv復制方面具有前景，且近期苯甲異羥肟酸和泛hdac抑制劑伏立諾他(saha)已被報道為潛在的抗hcv藥物。
4、根據已有的文獻資料表明，同時抑制pi4kiiiβ與hdac可高效阻斷hcv復制，并通過提高療效從而限制耐藥性，pi4kiiiβ與hdac的選擇性抑制劑可能具有更低的毒性，目前還尚未有文獻報道關于pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑?。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是針對現有技術存在的缺陷，提出一種苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑、其制備方法，含抑制劑的藥物組合物及應用，提高抑制活性。
2、本專利技術首先提供：一種苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑，為通式i所示的取代苯基噻唑胺類化合物，或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽：其中，r1-r4為苯環上取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、鹵代c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羥基c1-c6烷氧基或c1-c6烷氧基c1-c6烷基；
3、r5和r6選自c1-c6烷基、含一個或多個取代基的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、含一個或多個取代基的c1-c6烷氧基、c1-c6烷基酰基、c1-c6烷基磺酰基、c3-c6雜環基、含一個或多個取代基的c3-c6雜環基。
4、x選自砜基或羰基；
5、y選自c1-c6亞烷基、含一個或多個取代基的c1-c6亞烷基、4-取代苯基、4-取代的芐基或4-取代的苯氧乙基等；z選自如下結構：。優選的，所述通式i的抑制劑中，與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
6、進一步優選為，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代環氧基替代，苯環由氘代苯環替代，芳環由氘代芳環替代。
7、優選的，藥學上可接受的鹽是指把母體化合物中的堿性基團轉換成鹽的形式；其中，藥學上可接受的鹽為堿性基團，進一步優選為胺基或氨基的無機或有機酸鹽類；由母體化合物中的堿性基團與1-4當量的酸在一個溶劑系統中反應。
8、優選的，本專利技術中化合物堿性基團可與酸成鹽，所述酸成鹽具體為，與無機酸，尤其氫鹵酸(如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的鹽；低級烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸形成的鹽；與有機酸，如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸或琥珀酸形成的鹽；與氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的鹽。
9、優選的，本專利技術的化合物和藥學上可接受的鹽還包括溶劑化物或水合物的形式。
10、優選的，本專利技術的苯基噻唑胺類pi4kiiiβ抑制劑中化合物的結構式包括同分異構形式，如對映異構、非對映異構、幾何異構或構象異構，具體為含有不對稱中心的r、s構型，雙鍵的( z)、( e)異構體，( z)、( e)的構象異構體。
11、優選的，所述抑制劑為以下其中之一：
12、（1）n-羥基-3-((2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺基噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)丙酰胺；
13、（2）n-羥基-4-((2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺基噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)丁酰胺；
14、（3）n-羥基-5-((2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺基噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)戊酰胺；
15、（4）n-羥基-6-((2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺基噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)己酰胺；
16、（5）n-羥本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為通式I所示的取代苯基噻唑胺類化合物，或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，，其中R1-R4為苯環上取代基，選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
2.根據權利要求1所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑，其特征在于：所述通式I中與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
3.根據權利要求1或2所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為以下其中之一，
4.根據權利要求3所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑的制備方法，其特征在于：按照以下步驟制備目標化合物（8），以4-甲氧基苯丙酮為原料(1)，原料(1)與氯磺酸在苯環3號位發生取代反應得到中間體(2)；在中間體(2)的基礎上通過Hinsberg?反應，引入氨基羧酸甲酯得到中間體(3)；中間體(3)與苯基三甲
5.根據權利要求3所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑的制備方法，其特征在于：按照以下步驟制備目標化合物（9），以4-甲氧基苯丙酮為原料(1)，原料(1)與氯磺酸在苯環3號位發生取代反應得到中間體(2)；在中間體(2)的基礎上通過Hinsberg?反應，引入氨基羧酸甲酯得到中間體(3)；中間體(3)與苯基三甲基三溴化銨發生α-溴代反應得到中間體(4)；硫脲(5)與酰氯反應得到N-取代硫脲(6)，與中間體(4)縮合反應得到中間體(7)；中間體(7)?與4-氟-1,2-苯二胺發生酰胺縮合得到目標化合物(9)，制備路線如下，。
6.根據權利要求3所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑的制備方法，其特征在于：按照以下步驟制備目標化合物（18），以5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯為原料(10)，經過兩步反應得到中間體(11)；中間體(11)在乙酸中加熱回流與鐵粉發生還原反應得到中間體(12)；中間體(12)在酸性條件下發生水解反應得到中間體(13)；中間體(13)被二氯亞砜氯化生成中間體(14)；中間體(14)與氨基羧酸甲酯反應得到中間體(15)；中間體(15)與苯基三甲基三溴化銨發生α-溴代反應得到中間體(16)；中間體(16)與N-取代硫脲縮合反應得到中間體(17)；中間體(17)與羥胺發生酰胺縮合得到目標化合物(18)制備路線如下，。
7.一種藥物組合物，其特征在于：所述組合物包含至少一種藥學上可接受的輔料、輔助劑或載體，以及權利要求1-3任一項所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑。
8.一種如權利要求1-3任一項所述苯基噻唑胺類PI4KIIIβ/HDAC雙靶抑制劑或如權利要求7所述藥物組合物在制備用于抑制丙型肝炎病毒生長的藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為通式i所示的取代苯基噻唑胺類化合物，或其立體異構體、水合物或藥學上可接受的鹽，，其中r1-r4為苯環上取代基，選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、鹵代c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷氧基、羥基c1-c6烷氧基或c1-c6烷氧基c1-c6烷基；
2.根據權利要求1所述苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑，其特征在于：所述通式i中與碳相連的氫替換為氫的同位素氘。
3.根據權利要求1或2所述苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑，其特征在于：所述抑制劑為以下其中之一，
4.根據權利要求3所述苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑的制備方法，其特征在于：按照以下步驟制備目標化合物（8），以4-甲氧基苯丙酮為原料(1)，原料(1)與氯磺酸在苯環3號位發生取代反應得到中間體(2)；在中間體(2)的基礎上通過hinsberg?反應，引入氨基羧酸甲酯得到中間體(3)；中間體(3)與苯基三甲基三溴化銨發生α-溴代反應得到中間體(4)；硫脲(5)與酰氯反應得到n-取代硫脲(6)，與中間體(4)縮合反應得到中間體(7)；中間體(7)與羥胺發生酰胺縮合得到目標化合物(8)，制備路線如下，。
5.根據權利要求3所述苯基噻唑胺類pi4kiiiβ/hdac雙靶抑制劑的制備方法，其特征在于：按照以下步驟制備目標化合物（9），以4-甲氧基苯丙酮為原料(1)，原料(1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周慶發，姚圣法，王恩源，胡慶蘭，韓芳，
申請(專利權)人：南京市鴻舜醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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