鹽酸奧沙莫唑坦及其中間體（２Ｒ）－Ｎ－［３－（１，３－苯并二氧戊環(huán)－５－烷氧基）丙基］－１，４－苯并二噁烷－２－甲酰胺的制備方法，起始原料為１，４－苯并二噁烷－２－羧酸，經(jīng)脫氫樅胺拆分后，可酰化或不經(jīng)酰化，然后與３－（１，３－苯并二氧戊環(huán)－５－烷氧基）丙胺鹽酸鹽（Ｖ）縮合，再經(jīng)還原、成鹽反應(yīng)，得到光學(xué)純度好的鹽酸奧沙莫唑坦；該方法原料價(jià)廉易得，合成路線短，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，各中間體易于分離純化，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及鹽酸奧沙莫唑坦及其中間體制備方法及所述中間體。
技術(shù)介紹
歐洲專(zhuān)利EP446921公布了一類(lèi)具有光學(xué)活性的亞烷基二氧苯衍生物及其在藥物治療 方面的用途，該專(zhuān)利公布的這類(lèi)光學(xué)活性的亞垸基二氧苯衍生物之一是奧沙莫唑坦鹽酸鹽 (Osemozotan hydrochloride),化學(xué)名為(S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊環(huán)-5-烷氧基)丙基)-1，4-苯 并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽，鹽酸奧沙莫唑坦是一種新型的高效、高選擇性血清素5-HT(lA) 受體激動(dòng)劑，由日本MediciNova開(kāi)發(fā)用于治療以廣泛性焦慮癥為開(kāi)始的焦慮癥。其 具有下述結(jié)構(gòu)(I)己見(jiàn)報(bào)道的制備方法，主要按如下兩種流程進(jìn)行。 流程(I )<formula>formula see original document page 5</formula>大多數(shù)文獻(xiàn)(EP 0446921(1991); JP4288072; US 5168099; US 5234948, 214th ACS Natl Meet (Sept. 7-11， 1997， Las Vegas))報(bào)道的奧沙莫唑坦鹽酸鹽的合成方法均是按流程(I )， 其中的中間體a不易得。己報(bào)道的中間體a的合成方法雖較多，但均存在a的制備 步驟多(均在6步以上)、收率低、且需高壓氫化等缺陷；且a與b反應(yīng)時(shí)，易生成 氨基的二取代物，不易與主產(chǎn)物分離，需采用硅膠柱層析純化分離，嚴(yán)重影響終產(chǎn)品 奧沙莫唑坦鹽酸鹽的質(zhì)量與收率。而流程(II)采用c與d先縮合得到消旋的鹽酸奧 沙莫唑坦，最后拆分得目標(biāo)產(chǎn)物，由于拆分收率低，無(wú)形中加大了中間體的損耗量，使得 終產(chǎn)品鹽酸奧沙莫唑坦制備成本較高，另外c和d均不易得，需從其它途徑制得，其中c 需從a的混旋體制得，因而c的制備成本較高，且c與d反應(yīng)時(shí)，也易生成氨基的二取 代物，不易與主產(chǎn)物分離，也需采用柱層析純化分離，綜合分析流程(II)也不利于 工業(yè)化。鑒于現(xiàn)有鹽酸奧沙莫唑坦合成方法存在的局限性，需要提供一種鹽酸奧沙莫唑坦新 的合成方法，使其具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)要解決的技術(shù)問(wèn)題是研究一種制備(S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊環(huán)-5-烷氧基)丙基) -1,4-苯并二噁烷-2-甲胺鹽酸鹽(鹽酸奧莫沙唑坦)的新方法，該方法要求原料價(jià)廉易得； 合成路線短、反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便(無(wú)精餾、柱層析分離等繁瑣操作)；各步反應(yīng)條件溫 和(無(wú)高溫、高壓、超低溫、高真空度等苛刻反應(yīng)條件)，無(wú)無(wú)需特殊設(shè)備，各中間體易于 分離純化；可以得到光學(xué)純度好的終產(chǎn)品，而且適于工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)提供下述技術(shù)方案。式(II)表示的(2R)-N--l， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺。式(II)表示的(211)-^-1， 4-苯并二噁垸-2-甲酰 胺的第一種制備方法，其包括如下步驟a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級(jí)醇中，經(jīng)脫氫樅胺拆分得(R) -1， 4-苯并二 噁烷-2-羧酸((R) -(III));b) (R) -(III)與二氯亞砜經(jīng)氯化反應(yīng)，得(R) -1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰氯(IV);c) 式(IV)化合物與3-(l，3-苯并二氧戊環(huán)-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)，在堿性條件下、 非質(zhì)子溶劑中縮合，得到式(II)化合物。上述步驟a)的低級(jí)醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫縱胺的摩爾比為1: 0.5-1;步驟b)的氯化反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間至少0.5小時(shí)；步驟C)的反應(yīng)所用的堿選自經(jīng)垸烴、烯烴或烷醇一取代、二取代、三取代或四取代的有機(jī)胺或醇胺，所述的烷烴選自C2-C6直鏈或支鏈烷烴，所述的烯烴選自C2-Q直鏈或支鏈烯烴，所述 的烷醇選自C2-C6直鏈或支鏈烷醇。該制備方法，優(yōu)選步驟a)的l, 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫揪胺的摩爾比為1:0.5-0.8;步驟b)的氯化反應(yīng)溫度為反應(yīng)混合液的回流溫度；反應(yīng)時(shí)間0.5-5小時(shí)；步驟C)的反應(yīng)所用的堿選自乙胺，丙胺，丁胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺，乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺和N，N-二甲基丙醇胺中的一種或選自它們的混 合物；非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯和丙酮中 的一種或選自它們的混合物。更優(yōu)選步驟a)的l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫縱胺的摩爾比為1: 0.6:步驟b)的氯 化反應(yīng)時(shí)間0.5-1小時(shí)；步驟c)的反應(yīng)所用的堿選自乙胺，二乙胺，三乙胺，乙醇胺中一種 或它們的混合物；非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷和/或二氯乙烷。式(II)表示的(2R)-N--l， 4-苯并二噁垸-2-甲酰 胺的第二種制備方法，其包括如下步驟a) l， 4-苯并二噁烷-2-羧酸(III)在低級(jí)醇中，經(jīng)脫氫樅胺拆分得(R) -1， 4-苯并二 噁烷-2-羧酸((R) -(III));b) 在縮合劑存在下，在非質(zhì)子溶劑中，(R) -(111)與3-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-烷氧基)丙胺鹽酸鹽(V)縮合，得到(211)-^-1， 4-苯并二噁垸-2-甲 酰胺(II)。其中優(yōu)選步驟a)的低級(jí)醇為甲醇和/或乙醇，1， 4-苯并二噁烷-2-羧酸與脫氫樅胺的摩 爾比為h 0.5-1;步驟b)的所述溫度為室溫至回流溫度；縮合劑選自l， 3二環(huán)已基碳二亞 胺(DCC)、 N,N，-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯中一種或選自它們的混合物；非質(zhì)子溶 劑選自二氯甲垸，二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中 一種或選自它們的混合物。更優(yōu)選歩驟a)的1， 4-苯并二噁垸-2-羧酸與脫氫樅胺的摩爾比為1:0.5-0.8;步驟b)的 縮合劑選自l， 3二環(huán)已基碳二亞胺，非質(zhì)子溶劑選自二氯甲垸、二氯乙烷，二甲基甲酰胺 中一種或它們的混合物。式(II)表示的(2仗)-1^-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺 在制備奧沙莫唑坦中的用途。奧沙莫唑坦藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其包括如下步驟在惰性溶劑中，將權(quán)利要 求l的(2R)-N-)-1， 4-苯并二噁烷-2-甲酰胺(II)與還原 劑反應(yīng)后，取反應(yīng)液過(guò)濾，濃縮，得奧沙莫唑坦，再加入藥學(xué)上可接受的酸，經(jīng)低級(jí)醇精 制得奧沙莫唑坦藥學(xué)上可接受鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽選自與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽， 特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、 烷基或芳基磺酸鹽。所述低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中一種或選自它們的混合物。其中還原劑選自四氫鋁鋰、硼垸-四氫呋喃、硼氫化鈉-三氯化鋁中一種或它們的混合物； 惰性溶劑選自乙醚、1， 4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚中的一種或它們的混合物； 藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽；取奧沙莫唑坦與氯化氫氣體的乙酸乙酯(HC1的乙酸乙酯)溶 液成鹽，得奧沙莫唑坦鹽酸鹽(I)。式(II)表示的(211)-仏-1， 4-苯并二噁垸-2-甲 酰胺的二種制備方法流程如下。方法一<formula>formula see original document page 9</formula>流程說(shuō)明a) 1， 4-苯并二噁垸本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式（Ⅱ）表示的（２Ｒ）－Ｎ－［３－（１，３－苯并二氧戊環(huán)－５－烷氧基）丙基］－１，４－苯并二噁烷－２－甲酰胺。 ＊＊＊ （Ⅱ）。
【技術(shù)特征摘要】
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王勇，張桂森，馬彥琴，周英珍，周世暇，彭衛(wèi)娟，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：32[中國(guó)|江蘇]
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