【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種用作atr抑制劑的嘧啶類化合物、其制備方法、含有其的藥物組合物及其在治療atr激酶介導的疾病中的用途，例如癌癥的治療。
技術介紹
1、dna在外部環境或者細胞內部的各種因素作用下可不斷產生損傷。如果未修復或異常修復，這些病變可能導致細胞死亡，甚至引起基因有害突變。為了保證細胞基因組的穩定性和完整性，細胞已經形成了一個復雜的信號通路網絡，統稱為dna損傷反應(dnadamage?response,ddr)。ddr負責協調dna損傷的早期檢測，并向細胞周期檢查點和dna修復途徑發送信號，暫停細胞周期以啟動修復，或在損傷過于嚴重時啟動細胞死亡。研究發現，健康細胞存在多種ddr機制，且這些修復機制可以在dna修復過程中彼此補償。而許多癌細胞中多種dna修復通路存在缺陷，因此對未受損的dna修復通路表現出更大的依賴性。
2、共濟失調毛細血管擴張突變基因rad3相關激酶(atr)屬于磷脂酰肌醇3-激酶(pikk)家族中的絲氨酸-蘇氨酸激酶，在dna損傷時atr激酶被激活后，可通過多種信號調控細胞生物過程，包括細胞周期阻滯、抑制復制起點、促進脫氧核苷酸合成、啟動復制叉以及修復dna雙鏈斷裂，從而避免細胞凋亡。大部分腫瘤細胞中的dna損傷修復系統異常，通常缺失一定的修復通路(如p53或atm的突變)，使得其更加依賴atr來存活。而在正常細胞中，由于其健全完整的修復通路，單獨抑制atr激酶不會產生較大影響。因此，抑制atr可能對癌癥的治療具有更顯著的效果，而對正常細胞干擾較少，使atr成為有希望
3、atr抑制劑可以單獨使用，也可以作為dna損傷化療或放療、其他ddr抑制劑和免疫檢查點抑制劑的增敏劑。廣泛應用的聯合治療藥物包括抗代謝藥(如吉西他濱)、dna交聯劑(如順鉑、卡鉑)、烷化劑(如替莫唑胺)、拓撲異構酶抑制劑(如喜樹堿、拓撲替康、伊立替康)、其他ddr抑制劑(parp抑制劑)等。聯合治療在復制應激水平升高的情況下抑制atr，從而抑制癌細胞修復受損dna的能力，使得癌癥的治療效果大大增強。
4、雖然已有多種atr激酶抑制劑公開(例如m6620、wo2011154737、wo2016020320、wo2010071837、wo2014089379、wo?2020087170、wo2020049017等)，但目前為止仍沒有atr抑制劑上市，因此發現更加有效且安全的atr抑制劑仍十分必要。
5、
技術實現思路
1、本專利技術經過潛心研究，設計合成了一類新的嘧啶類化合物，該化合物可以用作atr激酶抑制劑，用于治療atr激酶接到的疾病如癌癥。
2、因此，本專利技術的目的是提供一種通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
3、
4、其中：
5、r1選自氫、烷基、烯基、炔基，所述烷基、烯基、炔基任選被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷氧基、鹵羥烷基、烯基、炔基的一個或多個取代基所取代；
6、或者，r1為
7、其中：
8、l選自鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(o)nh-、-s(o)nh-、-s(o)2nh-、-c(o)o-；
9、環a選自芳基、雜芳基、環烷基或雜環基，所述芳基、雜芳基、環烷基或雜環基任選被一個或多個q基團取代；
10、q選自氫、鹵素、氨基、羥基、巰基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(ch2)qnrarb、-(ch2)qrc、-(ch2)qorc、-(ch2)qc(o)rc、-(ch2)qc(o)orc、-(ch2)qoc(o)rc、-(ch2)qc(o)nrarb、-(ch2)qs(o)prc、-(ch2)qs(o)pnrarb、-nrc(o)nrarb、-(ch2)qnrac(o)rc、-(ch2)qnrac(o)orc或-(ch2)qnras(o)prc；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(ch2)qnrarb、-(ch2)qrc、-(ch2)qorc、-(ch2)qc(o)rc、-(ch2)qc(o)orc、-(ch2)qoc(o)rc、-(ch2)qc(o)nrarb、-c(o)nrc(ch2)qnrarb、-(ch2)qs(o)prc、-(ch2)qs(o)pnrarb、-nrc(o)nrarb、-(ch2)qnrac(o)rc、-(ch2)qnrac(o)orc或-(ch2)qnras(o)prc的一個或多個取代基所取代；
11、r2選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基，所述烷基、烯基、炔基任選被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基的一個或多個取代基所取代；
12、或者，r1和r2與其相連的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，所述雜環基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(ch2)qnrarb的一個或多個取代基所取代；
13、r3選自烷基、鹵代烷基或環烷基；
14、每個r4各自獨立地選自氫、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、鹵烷氧基、鹵羥烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
15、ra和rb各自獨立地選自氫、鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(ch2)qnrdre、-(ch2)qrf、-(ch2)qorf、-(ch2)qc(o)rf、-(ch2)qc(o)orf、-(ch2)qoc(o)rf、-(ch2)qc(o)nrdre、-c(o)nrf(ch2)qnrdre、-(ch2)qs(o)prf、-(ch2)qs(o)pnrdre、-nrdc(o)nrdre、-(ch2)qnrdc(o)rf、-(ch2)qnrdc(o)orf或-(ch2)qnrds(o)prf中的一個或多個取代基所本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
2.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
3.根據權利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
4.根據權利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
5.根據權利要求1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其立體異構體
6.根據權利要求1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
7.根據權利要求1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IIIC)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
8.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
9.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
10.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Q1選自8-10元稠雜環基，優選其任選進一步被選自C1-6烷基和C1-6鹵代烷基的取代基所取代。
11.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
12.根據權利要求1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
13.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2與其相連的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，優選8-10元雜環基，更優選其任選進一步被選自鹵素、氨基、氰基、羥基、巰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-(CH2)qNRaRb的一個或多個取代基所取代；
14.根據權利要求1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3選自C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，每個R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基；m為0或1。
16.根據權利要求3至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，每個Q2各自獨立地選自氫、鹵素、...
【技術特征摘要】
1.一種通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
2.根據權利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
3.根據權利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
4.根據權利要求3所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
5.根據權利要求1至4中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(iii)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
6.根據權利要求1至5中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(iiia)或(iiib)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
7.根據權利要求1至5中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(iiic)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
8.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
9.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(iv)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
10.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，q1選自8-10元稠雜環基，優選其任選進一步被選自c1-6烷基和c1-6鹵代烷基的取代基所取代。
11.根據權利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
12.根據權利要求1至11中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
13.根據權利要求1所述的通式(i)所示的化合物...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王鐵林，宋海峰，肖璐，
申請(專利權)人：江蘇亞虹醫藥科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。