【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥化工領域，特別涉及一種帕金森藥物——哌馬色林關鍵中間體的制備方法。
技術介紹
1、哌馬色林(pimavanserin)是fda批準的首個治療帕金森(pd)患者所經歷幻覺和妄想等精神癥狀的藥物，商品名為nuplazid。
2、nuplazid也是fda批準的首個也是唯一一種選擇性靶向5-ht2a受體的藥物，這些受體在帕金森病性精神病中發揮著重要作用。nuplazid獨特的藥理學開創了一種新的藥物類別——選擇性5羥色胺反向激動劑(ssia)，該藥不僅優先靶向5-ht2a受體，同時可避免多數精神分裂癥藥物所具有的多巴胺受體及其他受體激活副作用。常規的帕金森病療法所包含的藥物刺激多巴胺來治療患者的運動癥狀，如震顫、肌肉僵硬和行走困難。nuplazid具有一種新穎的選擇性作用機制，以全新的作用方式治療幻覺和妄想，該藥不具有多巴胺受體活性，并不干擾患者的多巴胺能療法，因此不會影響帕金森患者的運動功能。
3、中國專利公開號cn101500568a，公開了4-異丁氧基芐胺醋酸鹽式ⅶ化合物的合成，其合成路線如下：
4、
5、這條合成路線的缺點是，第三步還原反應，需要加壓，并用到氨氣與氫氣，對反應設備的要求很高，存在安全風險，不利于工業化生產。
6、中國專利公開號cn105418460a,，公開了4-異丁氧基芐胺式ⅷ化合物的合成，其合成路線如下：
7、
8、這條合成路線的缺點是，第三步還原反應，要用到氫氣，需要用到特種反應設備，生產中有較大的安全風
9、總之，通過以上文獻方法生產4-異丁氧基芐胺或其醋酸鹽，對生產設備要求高，同時也存在一定的安環風險。另外，4-異丁氧基芐胺是油狀物，且有容易氧化的游離氨基存在，所以不利于長期存放與運輸；4-異丁氧基芐胺醋酸鹽容易潮解，也不方便產品的長期貯藏，基于以上生產安全、生產成本、質量控制等不利因素，產品難以實現工業化生產。
技術實現思路
1、針對現有技術中存在的不足，本專利技術提供了一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，該方法不需用到專業的加氫專業設備，后處理簡單易操作，有利于提高了產品的質量。
2、為實現上述目的，本專利技術通過以下技術方案實現：
3、一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，包含以下步驟：
4、(1)將對羥基苯甲醛式ⅱ化合物與溴代異丁烷式ⅲ化合物反應生成4-異丁氧基苯甲醛式ⅳ化合物；
5、(2)將上步所得4-異丁氧基苯甲醛式ⅳ化合物與鹽酸羥胺式ⅴ化合物反應得到4-異丁氧基苯甲肟式ⅵ化合物；
6、(3)將上步所得4-異丁氧基苯甲肟式ⅵ化合物與鋅粉、氯化銨反應得到4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽式ⅰ化合物；
7、化學反應式如下：
8、
9、進一步地，所述步驟(1)中，以碳酸鉀為縛酸劑，以碘化鉀為催化劑，反應溶劑選自二甲基甲酰胺；所述步驟(3)中，所使用的反應溶劑是乙醇水溶液，乙醇與水的體積比為1：1。
10、進一步地，所述步驟(3)中，待鋅粉還原反應結束后，待反應結束后，后處理方法包含以下步驟：
11、(a)調溫至65℃，向反應液中滴加適量濃鹽酸，調反應液的ph值至6.0～6.5，乘熱濾除沒反應完全的鋅粉顆粒；
12、(b)上步所得濾液用濃鹽酸調ph值至3.0，蒸餾出乙醇，將反應液調溫至80℃，乘熱過濾；
13、(c)濾液降溫至15～20℃，并保溫1小時，過濾，烘干，得到4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽。
14、更具體的，一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，包含以下步驟：
15、(1)4-異丁氧基苯甲醛式ⅳ化合物的合成
16、在反應瓶中加入dmf、對羥基苯甲醛、碘化鉀、碳酸鉀、溴代異丁烷，80-85℃攪拌反應，反應結束，真空下蒸餾出沒反應的溴代異丁烷與dmf，殘余液待下一步投料使用；
17、(2)4-異丁氧基苯甲肟式ⅵ化合物的合成
18、上步減壓蒸餾的殘液中，加入適量水，調溫至60～65℃，慢慢滴加鹽酸羥胺水溶液，滴加完在60～65℃攪拌反應，反應結束后，攪拌下慢慢降溫至30～35℃，過濾，用適量水潤洗濾餅，烘干，即得到4-異丁氧基苯甲肟；
19、(3)4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽式ⅰ化合物的合成
20、把4-異丁氧基苯甲肟式ⅵ化合物、鋅粉、乙醇水，加至反應瓶中，升溫至50℃，滴加氯化銨水溶液，滴加完后，調溫至70～75℃，保溫反應；反應結束后，調溫至65℃，向反應液中滴加適量濃鹽酸，調反應液的ph值至6.0～6.5，乘熱濾除沒反應完全的鋅粉顆粒，所得濾液用濃鹽酸調ph值至3.0，蒸餾出乙醇，將反應液調溫至80℃，乘熱過濾，濾液降溫至15～20℃，并保溫1小時，過濾，烘干，得到4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽。
21、關于合成4-異丁氧基芐胺醋酸鹽的文獻已有很多報道，但直接合成4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的文獻鮮有報道，與已有合成4-異丁氧基芐胺醋酸鹽的文獻相比，本專利技術的主要優點是：前兩步反應與已有文獻報道大同小異，在第三步還原反應時，本專利技術采用了新的鋅粉還原方案，避免了氫氣與金屬催化劑的使用，可以通過常規反應設備來達成，反應安全性也更好，同時也避免了重金屬鈀或鎳的殘留；還原反應中的反應溶劑是乙醇、水與已有文獻中要同時使用乙醇、甲苯或乙醇、乙酸乙酯的情況相比，更環保、方便；另外，按本法反應處理所得的產品中幾乎沒有二聚物雜質，質量品質非常優秀，更符合醫藥行業對原料藥關鍵中間體質量的期望，產品已得到國內外多家藥品生產企業的好評，為公司帶來了較好的利潤。
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1.一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：包含以下步驟：
2.根據權利要求1所述的4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：
3.根據權利要求2所述的4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中，所述的乙醇水溶液，其乙醇與水的體積比為1：1。
4.根據權利要求3所述的4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中，待鋅粉還原反應結束后，后處理方法包含以下步驟：
5.一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：包含以下步驟：
【技術特征摘要】
1.一種4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：包含以下步驟：
2.根據權利要求1所述的4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：
3.根據權利要求2所述的4-異丁氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中，所述的乙醇水...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳海松，任建強，曹國君，
申請(專利權)人：福建福瑞明德藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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