【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
專利
本專利技術(shù)屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療新冠藥物恩西曲韋原料藥及其中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、sars-cov-2是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ace2)，表達于宿主細胞的細胞膜表面，靶向其外殼表面的刺突蛋白。通過特異性結(jié)合進入宿主細胞ace2表達于鼻腔上皮細胞、肺泡上皮細胞和小腸的腸上皮細胞。
2、富馬酸恩西曲韋(ensitrelvir?fumaric?acid)是鹽野義制藥株式會社研制的用于治療sars-cov-2引起的感染的藥物。其該藥物通過抑制3c-like(3cl)蛋白酶發(fā)揮抗sars-cov-2的抗病毒作用，該蛋白酶對于處理sars-cov-2基因編碼的多蛋白和病毒復(fù)制至關(guān)重要。
3、富馬酸恩西曲韋的中文化學(xué)名稱：(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亞氨基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮單富馬酸，分子式：c22h17clf3n9o2·c4h4o4，分子量：647.95，cas登記號:2757470-18-9，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
4、
5、現(xiàn)有技術(shù)文件專利cn202280000918報道了恩西曲韋的合成路線1如下：
6、
7、該方法包括如下步驟：
8、步驟1：3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮和1-(溴甲基)-2,4,5-三氟苯反應(yīng)得到3-(叔丁基)-6-(乙硫
9、步驟2：3-(叔丁基)-6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h，3h)-二酮脫叔丁基得到中間體6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h，3h)-二酮。
10、步驟3：6-(乙硫基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h，3h)-二酮與3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑鹽酸反應(yīng)得到6-(乙硫基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮。
11、步驟4：6-(乙硫基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟芐基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮與6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺反應(yīng)得到恩西曲韋。
12、上述路線經(jīng)4步反應(yīng)得到恩西曲韋，但存在路線長，收率低等問題。
13、現(xiàn)有技術(shù)文件專利cn202210492413.0報道了恩西曲韋的合成路線2如下：
14、
15、該方法包括如下步驟：
16、步驟1：6-氯-2-甲基-5-異硫氰基-2h-吲唑(ii)與2,4,5-三氟苯基甲基胺(iii)發(fā)生縮合反應(yīng)生成n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n’-[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲(iv)；
17、步驟2：n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n’-[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲(iv)與氨在2-碘酰苯甲酸作用下發(fā)生氨化反應(yīng)得到n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n’-[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)；
18、步驟3：n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n’-[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)與1-甲基-3-異氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑(vi)發(fā)生酰化反應(yīng)生成1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亞甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)；
19、步驟4：1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亞甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)與碳酰氯在縛酸劑作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得恩西曲韋。
20、上述路線經(jīng)4步反應(yīng)得到恩西曲韋，但仍存在路線長，收率低等問題。
21、因此，提供一種路線短，操作安全簡單，成本低的合成方法，將有助于解決治療新冠藥物恩西曲韋的原料藥的可及性問題。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供治療新冠藥物恩西曲韋原料藥、中間體及合成方法。
2、本專利技術(shù)的目的是提供一種快速反應(yīng)得到恩西曲韋原料藥的合成方法。該方法具有路線短，操作安全簡單，成本低等優(yōu)點。
3、本專利技術(shù)提供一種治療新冠藥物恩西曲韋新的合成方法，該路線以1-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺、2,4,5-三氟芐胺、5-甲基-3-氨甲基-1h-1,2,4-三唑、為主要起始原料，僅2步反應(yīng)得到恩西曲韋。該方法具有路線短，收率高，操作安全簡單，成本低等優(yōu)點。
4、本專利技術(shù)提供一種恩西曲韋新的合成方法，所述方法為:
5、
6、步驟1、6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺先與二氰胺鈉反應(yīng)，再與2,4,5-三氟芐胺反應(yīng)得到1-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍；
7、步驟2、1-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍、5-甲基-3-氨甲基-1h-1,2,4-三唑及酰化劑先酰化對接反應(yīng)，再與酰化劑酰化關(guān)環(huán)反應(yīng)，一鍋法得到恩西曲韋。
8、在本專利技術(shù)中步驟1的反應(yīng)中，6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺中胺基較2,4,5-三氟芐胺中胺基活性強，被選擇先與二氰胺鈉完全反應(yīng)生成中間態(tài)n-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)氨基甲酰氰，然后再與2,4,5-三氟芐胺反應(yīng)生成1-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍。該反應(yīng)過程中任何過量的主物料最終均變?yōu)椴灰壮サ碾s質(zhì)，而二氰胺鈉過量或偏少投料會導(dǎo)致副產(chǎn)物增加或反應(yīng)不完全，經(jīng)試驗摸索，擬定6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺、2,4,5-三氟芐胺及二氰胺鈉摩爾投料比為1:0.9～1.1：0.9～1.1，優(yōu)選1:0.95～1.05：0.95～1.05，特別優(yōu)選1:1:1。
9、在本專利技術(shù)中步驟1的反應(yīng)的催化劑為濃鹽酸，由于兩個主物料及二氰胺鈉需消耗4當量的鹽酸，為保證反應(yīng)體系為酸性條件，擬定6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺與濃鹽酸的摩爾投料比為1:4～5，優(yōu)選1:4.5。
10、在本專利技術(shù)中步驟1的反應(yīng)條件還包括：在乙醇-水混合溶劑中反應(yīng)，乙醇-水混合溶劑既能保證物料和產(chǎn)物的溶解，也有利于反應(yīng)進行。6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺與二氰胺鈉先回流反應(yīng)3h能夠保證完全轉(zhuǎn)化為中間態(tài)n-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)氨基甲酰氰，再加入2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種治療新冠藥物恩西曲韋原料藥的合成方法，其特征在于：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)中6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺、2,4,5-三氟芐胺及二氰胺鈉摩爾投料比為1:0.9～1.1：0.9～1.1，優(yōu)選1:0.95～1.05：0.95～1.05，特別優(yōu)選1:1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)催化劑為濃鹽酸，6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺與濃鹽酸的摩爾投料比為1:4～5，優(yōu)選1:4.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)條件包括：在乙醇-水混合溶劑反應(yīng)，1、6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺與二氰胺鈉先回流反應(yīng)3h，再加入2,4,5-三氟芐胺回流反應(yīng)9h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)的酰化劑選自三光氣、羰基二咪唑、碳酰氯，優(yōu)選羰基二咪唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選
7.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)中需加入有機堿作為催化劑，有機堿選自三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、N，N-二異丙基乙胺，優(yōu)選1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)中1-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍與5-甲基-3-氨甲基-1H-1,2,4-三唑的摩爾投料比為1:0.9～1.1，優(yōu)選1:0.95～1.05，特別優(yōu)選1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、5和7所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2酰化對接反應(yīng)階段1-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍、羰基二咪唑及1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的摩爾投料比為1:0.9～1.1：0.9～1.1，優(yōu)選1:0.95～1.05：0.95～1.05，特別優(yōu)選1:1:1；關(guān)環(huán)反應(yīng)階段1-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(2,4,5-三氟芐基)胍與補加物料羰基二咪唑及1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的摩爾投料比為1:1.2～1.8：1.2～1.8，優(yōu)選1:1.4～1.6：1.4～1.6，特別優(yōu)選1:1.5:1.5。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種治療新冠藥物恩西曲韋原料藥的合成方法，其特征在于：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)中6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺、2,4,5-三氟芐胺及二氰胺鈉摩爾投料比為1:0.9～1.1：0.9～1.1，優(yōu)選1:0.95～1.05：0.95～1.05，特別優(yōu)選1:1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)催化劑為濃鹽酸，6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺與濃鹽酸的摩爾投料比為1:4～5，優(yōu)選1:4.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1反應(yīng)條件包括：在乙醇-水混合溶劑反應(yīng)，1、6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺與二氰胺鈉先回流反應(yīng)3h，再加入2,4,5-三氟芐胺回流反應(yīng)9h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)的酰化劑選自三光氣、羰基二咪唑、碳酰氯，優(yōu)選羰基二咪唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選二甲基乙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和5所述的合成方法，其特征在于，所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：程剛，
申請(專利權(quán))人：北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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