【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥結晶，具體涉及一種頭孢呋辛鈉原料藥的制備方法。
技術介紹
0、技術背景
1、頭孢呋辛鈉的分子式為c16h15n4o8s.na，化學名稱為(6r,7r)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，是白色至淺黃色固體，易溶于水。頭孢呋辛鈉由葛蘭素公司開發，1978年首次在英國上市，隨后在愛爾蘭、德國和中國先后上市。目前頭孢呋辛鈉在抗生素領域仍占有大量份額。
2、頭孢呋辛鈉在生產及儲存過程中若遇到光、熱、水等條件易發生降解和聚合反應，生成一系列降解物和聚合物，如雜質a(去氨甲酰頭孢呋辛鈉)、雜質e(頭孢呋辛反式異構體)或雜質h(頭孢呋辛內酯)等，使其色澤加深、抗菌活性下降，甚至產生毒副作用。因此，如何提高頭孢呋辛鈉原料藥的穩定性以及純度是研發人員一直追求的目標。
3、目前，頭孢呋辛鈉的制備工藝主要有鈉鹽重結晶法、鈉鹽轉酸再成鹽法及反應結晶法。中國專利cn101054386?a公開了一種頭孢呋辛鈉的重結晶法，該法所用溶劑水含量偏高，體系黏稠，產品干燥時易結塊，且該法純品收率較低，經濟效益差。中國專利cn110857307a公開了一種轉酸再成鹽法制備頭孢呋辛鈉，首先將頭孢呋辛鈉粗品進行酸化得到頭孢呋辛酸溶液，然后通過溶析-沉淀過程獲得頭孢呋辛酸固體，之后再經過成鹽反應與溶析-沉淀過程獲得頭孢呋辛鈉結晶產品。該法能夠兼顧純度與收率，但該法須耗費大量的有機溶劑，同時會顯著增加頭孢呋
4、反應結晶法仍是目前制備頭孢呋辛鈉原料藥的最主流方法，其可簡述為頭孢呋辛酸在溶媒的介導作用下與成鹽劑發生成鹽反應，從而生成頭孢呋辛鈉，反應過程如下所示：
5、
6、中國專利cn110483553a公開了一種由堿向酸滴加的單管式反應結晶法，在采用優化后的成鹽劑種類及頭孢呋辛酸與成鹽劑的用量比的前提下，通過控制成鹽劑的流加速率制備得到穩定性較好的頭孢呋辛鈉結晶產品，但該法效率低下，同時快速結晶過程易造成頭孢呋辛酸包藏，不利于獲得高純度與高結晶度的產品。中國專利cn110437260?a公開了一種酸堿同時滴加的對加式反應結晶法，該法同時向結晶罐中流加頭孢呋辛酸溶液和三水醋酸鈉溶液，并通過特定的滴加方式與滴加速率來得到頭孢呋辛鈉固體產品。所得頭孢呋辛鈉產品雜質含量明顯下降，特別降低了有關物質2的含量。但該法得到的產品粒度分布不均，無法確保產品干燥后水分降到足夠低，產品結晶度相對要差，不利于后期分裝產品制劑，其穩定性仍有待提高。
7、結晶度、純度、水含量與溶殘是衡量頭孢呋辛鈉穩定性是否良好的關鍵質量指標。頭孢呋辛鈉反應結晶的過飽和度接近無窮大時，其結晶動力學接近甚至超過反應動力學。若反應結晶過程工藝參數控制不當，很容易降低產品的成鹽率，使得反應物頭孢呋辛酸包藏在產品中，由此獲得的聚結顆粒通常夾雜著一定量的無定形組分，進而降低產品的結晶度。產品結晶度越低，表面能量越高，此時產品中的水分會加速其降解為雜質a，顯著影響產品的色澤及穩定性。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術的目的是提供一種頭孢呋辛鈉原料藥的制備方法，所得孢呋辛鈉原料藥同時兼備結晶度高、水含量低、純度高的特點，粉體性質優良，具有良好的穩定性。
2、為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、本專利技術提供一種頭孢呋辛鈉原料藥，純度95％～100％，結晶度90％～100％，水含量1.0％～1.2％，粒度均一，平均粒徑20～80μm，休止角25％～31％，比容1.5～2.2ml/g。其可制備成頭孢針劑、片劑、沖劑或膠囊劑。
4、上述頭孢呋辛鈉原料藥的制備方法，包括以下步驟：
5、(1)頭孢呋辛酸溶液的制備：控溫20～25℃，將頭孢呋辛酸溶于丙酮和95％乙醇水的混合溶劑中，經脫色、過濾、洗滌，得到濾液a，備用；
6、(2)成鹽劑溶液的制備：控溫20～25℃，將異辛酸鈉溶于丙酮和95％乙醇水的混合溶劑中，得到溶液b，備用；
7、(3)配制底液：量取32％體積的濾液a與95％丙酮水混合形成溶液c；溶液c中，所述濾液a與95％丙酮水的體積比為(1～3)：1；
8、(4)成鹽反應：控溫30～45℃，攪拌作用下，將剩余的濾液a與溶液b按特定的滴加方式滴加至溶液c中，滴加完畢后，繼續攪拌10～60min，經固液分離、洗滌、干燥得到頭孢呋辛鈉原料藥；
9、上述成鹽反應過程的ph始終控制在6.0～8.5；
10、所述特定的滴加方式為分兩個滴加階段進行滴加，滴加階段1為周期性滴加，滴加階段2為連續式滴加；其中，
11、所述周期性滴加的周期單元是5min，周期數為6～9，滴加方式為在每個周期的第1min將濾液a與溶液b同時滴加至溶液c，剩余的4min停止滴加；濾液a的周期性滴加速率為18.4～21.4ml/min，溶液b的周期性滴加速率為1.71～4.41ml/min；
12、所述連續式滴加為周期性滴加完畢后，將剩余的濾液a和溶液b同時連續滴加至溶液c中，連續滴加時間為65～80min；濾液a的連續滴加速率為35.8～46.3ml/min，溶液b的連續滴加速率為3.54～9.3ml/min。
13、優選的，周期性滴加時，濾液a的滴加速率為18.4ml/min，溶液b的滴加速率為1.82ml/min；連續式滴加時，濾液a的滴加速率為35.8ml/min，溶液b的滴加速率為3.54ml/min。
14、進一步的，步驟(1)所述丙酮和95％乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95％乙醇水的體積比為(4～8):1；步驟(2)所述丙酮和95％乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95％乙醇水的體積比為(1～5):1。
15、進一步的，步驟(1)所述濾液a中頭孢呋辛酸的濃度為0.03～0.04g/ml。
16、進一步的，步驟(1)所述脫色采用活性炭對混合溶液進行脫色，其中，活性炭添加量為頭孢呋辛酸質量的0.5～3％；脫色溫度25～40℃，脫色時間10～60min。
17、進一步的，步驟(1)所述洗滌采用的溶劑為丙酮與95％乙醇水的混合溶劑，洗滌所用混合溶劑與溶解頭孢呋辛酸的混合溶劑的體積比為1：(10～20)。
18、進一步的，步驟(2)所述溶液b中異辛酸鈉的濃度為0.1～0.24g/ml。
19、進一步的，步驟(2)所述異辛酸鈉與步驟(1)所述頭孢呋辛酸本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種頭孢呋辛鈉原料藥，其特征在于，純度95%~100%，結晶度90%~100%，水含量1.0%~1.2%，粒度均一，平均粒徑20~80?μm，休止角25%~31%，比容1.5~2.2mL/g。
2.權利要求1所述的頭孢呋辛鈉原料藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述丙酮和95%乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95%乙醇水的體積比為（4~8）:1；步驟（2）所述丙酮和95%乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95%乙醇水的體積比為（1~5）:1。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述濾液A中頭孢呋辛酸的濃度為0.03~0.04?g/mL。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述脫色采用活性炭進行，活性炭添加量為頭孢呋辛酸質量的0.5~3%；脫色溫度25~40℃，脫色時間10~60?min。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述洗滌采用的溶劑為丙酮與95%乙醇水的混合溶劑，洗滌所用混合溶劑與溶解頭孢呋辛酸
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述溶液B中異辛酸鈉的濃度為0.1~0.24?g/mL。
8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述異辛酸鈉與步驟（1）所述頭孢呋辛酸的用量的摩爾比為（1~1.3）:1。
9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）所述固液分離的方式為抽濾；所述洗滌為將固液分離后得到的固體用丙酮洗滌3~5次。
10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）所述干燥為在35-45℃、≤0.09Mpa的真空度下干燥4~5?h。
...【技術特征摘要】
1.一種頭孢呋辛鈉原料藥，其特征在于，純度95%~100%，結晶度90%~100%，水含量1.0%~1.2%，粒度均一，平均粒徑20~80?μm，休止角25%~31%，比容1.5~2.2ml/g。
2.權利要求1所述的頭孢呋辛鈉原料藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述丙酮和95%乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95%乙醇水的體積比為（4~8）:1；步驟（2）所述丙酮和95%乙醇水的混合溶劑中，丙酮與95%乙醇水的體積比為（1~5）:1。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述濾液a中頭孢呋辛酸的濃度為0.03~0.04?g/ml。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述脫色采用活性炭進行，活性炭添加量為頭孢呋辛酸質量的0.5~3%；脫色...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王利杰，龔俊波，楊夢德，郭盛爭，李敏，吳送姑，張立斌，高振國，萬旭興，湯偉偉，
申請(專利權)人：華北制藥河北華民藥業有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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