【技術實現步驟摘要】
本申請涉及生物醫藥領域，具體的涉及一種化合物及其用途。
技術介紹
1、利福霉素類化合物，通過抑制細菌rna聚合酶表現出抗菌活性，是一類重要的抗菌藥物。天然來源的利福霉素的實例是利福霉素b、利福霉素o、利福霉素r、利福霉素u、利福霉素s、利福霉素sv、利福霉素y(j.mol.biol.1974,87,409-435)。由于它們較差的藥物代謝動力學和口服生物利用度、抗革蘭氏陰性病原體的弱活性和感染組織的低分布，導致天然來源的利福霉素的治療應用是受限制的。半合成的利福霉素類藥物，包括利福平，利福噴丁，利福拉齊、利福布汀和利福昔明，已被批準用于多種抗菌適應癥，包括治療肺結核，它們是一線藥物，治療非結核分枝桿菌感染，治療葡萄球菌性骨和關節感染，治療和預防腹瀉和肝性腦病等。然而，由于固有耐藥性的發生頻率相對較高(rev.infect.dis.1983,5,s407；chem.rev.2005,105,621-632；the?journal?of?antibiotics?2014,67,625–630)，除利福昔明以外，利福霉素類藥物通常不作為單一治療劑用于治療細菌感染，而僅限于作為多藥聯合方案的組成部分(antimicrob.agents?chemother.2002,46,267)。
2、硝基咪唑類抗菌藥物，是一類用于治療細菌感染、滴蟲病、阿米巴病和賈第蟲病的抗菌藥物。硝基咪唑類藥物可通過細胞內還原為羥胺咪唑或其他反應性物質，然后與核酸或蛋白質交聯共價，發揮抗菌活性。目前市場上銷售的硝基咪唑，包括甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、普托馬
3、利福霉素和硝基咪唑類藥物在臨床上有著舉足輕重的作用，但由于耐藥頻率和治療效果不理想而限制了它們的使用。本申請公開的化合物是用化學方法設計來解決利福霉素和硝基咪唑類抗生素藥物的局限性。
技術實現思路
1、為解決上述現有技術的缺陷，本申請提供了一種利福霉素與硝基咪唑偶聯化合物(氫醌和相應的醌(c1-c4)形式)，或其立體異構體、水合物、氘代物、酯、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，以及它們的藥物組合物。本申請提供的化合物一方面可減少耐藥性的頻率，減緩或消除藥物耐藥性的發展；另一方面，本申請的化合物可以阻斷c-23位羥基的adp核糖基轉移酶滅活，從而進一步限制耐藥性的發展且具有對包含耐藥菌株在內的細菌更強的抑菌活性。
2、一方面，本申請提供一種化合物，或其立體異構體、水合物、氘代物、酯、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物包含式(i)所示的結構：
3、
4、其中：
5、1)a包含式(ii)所示的結構：
6、2)r1為任選取代的烴基，且r2為任選取代的c1-c6烷基、氫或雜原子；或者r1、r2與它們相鄰的原子共同形成環結構；
7、3)l為任選取代的烴基、任選取代的環結構或雜原子；或者l為的結構，所述cy為任選取代的任意環結構，且r3選自任選取代的烴基和雜原子；以及
8、4)rx選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環烷基，任選取代的雜環基，和任選取代的芳基或雜芳基，且ry和rz同為氧原子或同為羥基；或者rx與ry與它們相鄰的原子共同形成環結構，且rz為氧原子或羥基。
9、在一些實施方案中，所述r1為任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c1-c6烷胺基、任選取代的c1-c6烷氧基、任選取代的c1-c6烷硫基、或任選取代的c1-c6烷酯基。
10、在一些實施方案中，所述r2為氫或任選取代的甲基。
11、在一些實施方案中，所述r1、r2與它們相鄰的原子共同形成的環結構為5元或6元雜環。
12、在一些實施方案中，所述r1、r2與它們相鄰的原子共同形成的環結構為5元含氮氧的雜環或6元含氮氧的雜環。
13、在一些實施方案中，所述5元雜環是噁唑環。
14、在一些實施方案中，所述6元雜環是噁嗪環。
15、在一些實施方案中，所述r1、r2與它們相鄰的原子共同形成的環結構為下列結構的任一種：
16、
17、在一些實施方案中，所述a為下列結構的任一種：
18、
19、在一些實施方案中，所述l為任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c8環烷基、任選取代的芳基或雜芳基、或雜原子。
20、在一些實施方案中，所述cy為任選取代的c3-c8環烷基、3-8元雜環基、或者為任選取代的芳基或雜芳基。
21、在一些實施方案中，所述cy為下列環結構的任一種：任選取代的哌嗪環、任選取代的哌啶環、任選取代的苯環、任選取代的吡啶、任選取代的嘧啶或任選取代的噻吩環。
22、在一些實施方案中，所述cy為下列結構的任一種：
23、
24、在一些實施方案中，所述r3為選自n、o和s的雜原子。
25、在一些實施方案中，所述l為下列結構的任一種：
26、
27、在一些實施方案中，所述rx選自氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c8環烷基，和任選取代的3-8元雜環基。
28、在一些實施方案中，所述rx、ry與它們相鄰的原子共同形成的環結構為包含咪唑的雜環。
29、在一些實施方案中，所述包含咪唑的雜環是經環烷基或雜環取代基取代的。
30、在一些實施方案中，所述包含咪唑的雜環是經c3-c8環烷基或3-8元雜環取代基取代的。
31、在一些實施方案中，所述環烷基或雜環取代基上還包含選自下列基團的取代基：任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基和雜原子。
32、在一些實施方案中，所述環烷基或雜環取代基上還包含選自下列基團的取代基：任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c8環烷基和任選取代的3-8元雜環基。
33、在一些實施方案中，所述雜環取代基是哌啶基。
34、在一些實施方案中，所述包含咪唑的雜環是苯并咪唑雜環。
35、在一些實施方案中，所述苯并咪唑雜環的苯環上還包含選自下列基團的取代基：任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基和雜原子。
36、在一些實施方案中，所述苯并咪唑雜環的苯環上還包含選自下列基團的取代基：任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c8環烷基和任選取代的3-8元雜環基。
37、在一些實施方案中，所述rx、ry與它們相鄰的碳原子共同形成的環結構為下列結構的任一種：...
【技術保護點】
1.一種化合物，或其立體異構體、水合物、氘代物、酯、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物包含式(I)所示的結構：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中A為下列結構的任一種：
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中L為下列結構的任一種：
4.根據權利要求1所述的化合物，其中Rx選自氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8環烷基，和任選取代的3-8元雜環基。
5.根據權利要求1所述的化合物，所述Rx、Ry與它們相鄰的碳原子共同形成的環結構為下列結構的任一種：
6.化合物，所述化合物為下列結構的任一種：
7.一種組合物，所述組合物包含權利要求1-6中任一項所述的化合物和任選地藥學上可接受的載體。
8.一種試劑盒，所述試劑盒包含權利要求1-6中任一項所述的化合物和/或權利要求7所述的組合物。
9.一種抑制或防止細菌生長的方法，其包括施用有效量的權利要求1-6中任一項所述的化合物、權利要求7所述的組合物、和/或權利要求8所述的試劑盒。
10.權利要求1-
11.權利要求1-6中任一項所述的化合物、權利要求7所述的組合物、和/或權利要求8所述的試劑盒用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防細菌感染引起的疾病或病癥。
...【技術特征摘要】
1.一種化合物，或其立體異構體、水合物、氘代物、酯、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，所述化合物包含式(i)所示的結構：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中a為下列結構的任一種：
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中l為下列結構的任一種：
4.根據權利要求1所述的化合物，其中rx選自氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c8環烷基，和任選取代的3-8元雜環基。
5.根據權利要求1所述的化合物，所述rx、ry與它們相鄰的碳原子共同形成的環結構為下列結構的任一種：
6.化合物，所述化合物為下列結構的任一種：
7.一種組合物，所述組合物包含權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張玲，劉宇，莊志軍，賀世杰，薛曉劍，陸斯琦，孫靖，管嘯天，馬振坤，
申請(專利權)人：丹諾醫藥蘇州有限公司，
類型：發明
國別省市：
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