【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請涉及用于將分子載荷(例如，寡核苷酸)遞送至細胞的靶向復合物及其用途，特別是與疾病治療相關的用途。參考電子序列表電子序列表(d082470065wo00-seq-cob.xml；大小：2,801,833字節；以及創建日期：2022年7月7日)的內容通過引用整體并入本文。
技術介紹
1、肌養蛋白病(dystrophinopathy)是由編碼肌養蛋白(dystrophin)的基因中的突變引起的一組獨特的神經肌肉疾病。肌養蛋白病包括迪謝內肌營養不良(duchennemuscular?dystrophy)、貝克肌營養不良(becker?muscular?dystrophy)和x連鎖的擴張型心肌病。dmd基因(“dmd”)，其編碼肌養蛋白，是包含79個外顯子和約260萬總堿基對的大基因。dmd中的許多突變(包括外顯子移碼、缺失、替換和重復突變)能夠降低功能性肌養蛋白的表達，導致肌養蛋白病。靶向人dmd的外顯子的數種藥劑已被美國食品和藥物管理局(food?and?drug?administration，fda)批準，包括casimersen、viltolarsen、golodirsen和依特立生(eteplirsen)。
技術實現思路
1、根據一些方面，本公開內容提供了靶向肌細胞以用于將分子載荷遞送至這些細胞的復合物，以及可在其中使用的分子載荷。在一些實施方案中，本文中提供的復合物特別可用于遞送提高或恢復功能性肌養蛋白之表達或活性的分子載荷。在一些實施方案中，復合物包含基于寡核苷酸的分子載
2、根據一些方面，本文中提供了復合物，其包含與寡核苷酸共價連接的抗轉鐵蛋白受體1(transferrin?receptor?1，tfr1)抗體，所述寡核苷酸被配置成用于誘導dmd前體mrna(dmd?pre-mrna)中外顯子55的跳讀，其中所述寡核苷酸包含與seq?id?no:160至779中任一者的至少8個連續核苷酸互補的互補區。
3、在一些實施方案中，所述抗tfr1抗體包含：
4、(i)seq?id?no:33的重鏈互補決定區1(heavy?chain?complementaritydetermining?region?1，cdr-h1)、seq?id?no:34的重鏈互補決定區2(heavy?chaincomplementarity?determining?region?2，cdr-h2)、seq?id?no:35的重鏈互補決定區3(heavy?chain?complementarity?determining?region?3，cdr-h3)、seq?id?no:36的輕鏈互補決定區1(light?chain?complementarity?determining?region?1，cdr-l1)、seq?idno:37的輕鏈互補決定區2(light?chain?complementarity?determining?region?2，cdr-l2)和seq?id?no:32的輕鏈互補決定區3(light?chain?complementarity?determiningregion?3，cdr-l3)；
5、(ii)seq?id?no:7的cdr-h1、seq?id?no:8的cdr-h2、seq?id?no:9的cdr-h3、seqid?no:10的cdr-l1、seq?id?no:11的cdr-l2和seq?id?no:6的cdr-l3；
6、(iii)seq?id?no:7的cdr-h1、seq?id?no:20的cdr-h2、seq?id?no:9的cdr-h3、seqid?no:10的cdr-l1、seq?id?no:11的cdr-l2和seq?id?no:6的cdr-l3；
7、(iv)seq?id?no:7的cdr-h1、seq?id?no:24的cdr-h2、seq?id?no:9的cdr-h3、seqid?no:10的cdr-l1、seq?id?no:11的cdr-l2和seq?id?no:6的cdr-l3；
8、(v)seq?id?no:51的cdr-h1、seq?id?no:52的cdr-h2、seq?id?no:53的cdr-h3、seqid?no:54的cdr-l1、seq?id?no:55的cdr-l2和seq?id?no:50的cdr-l3；
9、(vi)seq?id?no:64的cdr-h1、seq?id?no:52的cdr-h2、seq?id?no:53的cdr-h3、seq?id?no:54的cdr-l1、seq?id?no:55的cdr-l2和seq?id?no:50的cdr-l3；或者
10、(vii)seq?id?no:67的cdr-h1、seq?id?no:52的cdr-h2、seq?id?no:53的cdr-h3、seq?id?no:54的cdr-l1、seq?id?no:55的cdr-l2和seq?id?no:50的cdr-l3。
11、在一些實施方案中，所述抗tfr1抗體包含：
12、(i)含有與seq?id?no:76具有至少85％同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(heavychain?variable?region，vh)；和/或含有與seq?id?no:75具有至少85％同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(light?chain?variable?region，vl)；
13、(ii)含有與seq?id?no:69具有至少85％同一性的氨基酸序列的vh；和/或含有與seq?id?no:70具有至少85％同一性的氨基酸序列的vl；
14、(iii)含有與seq?id?no:71具有至少85％同一性的氨基酸序列的vh；和/或含有與seq?id?no:70具有至少85％同一性的氨基酸序列的vl；
15、(iv)含有與seq?id?no:72具有至少85％同一性的氨基酸序列的vh；和/或含有與seq?id?n本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.復合物，其包含與寡核苷酸共價連接的抗轉鐵蛋白受體1(TfR1)抗體，所述寡核苷酸被配置成用于誘導DMD前體mRNA中外顯子55的跳讀，其中所述寡核苷酸包含與SEQ?ID?NO:160至779中任一者的至少8個連續核苷酸互補的互補區。
2.權利要求1所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體包含：
3.權利要求1或權利要求2所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體包含：
4.權利要求1至3中任一項所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體包含：
5.權利要求1至4中任一項所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體是Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFv、Fv或全長IgG。
6.權利要求5所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體是Fab片段。
7.權利要求6所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體包含：
8.權利要求6或權利要求7所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體包含：
9.權利要求1至8中任一項所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體不與轉鐵蛋白受體1的轉鐵蛋白結合位點特異性結合，和/或其中所述抗T
10.權利要求1至9中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含所述DMD前體mRNA的剪接特征的至少4個連續核苷酸的互補區。
11.權利要求10所述的復合物，其中所述剪接特征是所述DMD前體mRNA的外顯子55中的外顯子剪接增強子(ESE)，任選地其中所述ESE包含SEQ?ID?NO:2031至2061中任一者的序列。
12.權利要求10所述的復合物，其中所述剪接特征是分支點、剪接供體位點或剪接受體位點，任選地其中所述剪接特征跨越所述DMD前體mRNA的外顯子54與內含子54的連接處、在其內含子54中、跨越其內含子54與外顯子55的連接處、跨越其外顯子55與內含子55的連接處、在其內含子55中、或跨越其內含子55與外顯子56的連接處，并且還任選地其中所述剪接特征包含SEQ?ID?NO:2028至2030、2062和2063中任一者的序列。
13.權利要求1至9中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:160至779中任一者的互補序列或包含SEQ?ID?NO:780至2019中任一者的序列，其中每個胸腺嘧啶堿基(T)可獨立且任選地用尿嘧啶堿基(U)替換，并且每個U可獨立且任選地用T替換。
14.權利要求1至9中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:1400、1402至1406、1408、1409、1413、1418至1420、1483至1491、1493、1495、1496、1502至1506、1508、1510至1512、1514、1522至1524、1529至1531、1534、1535、1559、1583、1587、1591、1596、1597、1598、1604、1606、1607、1638、1641、1693至1695、1702、1703、1766、1813、1988和1995中任一者的序列，其中每個胸腺嘧啶堿基(T)可獨立且任選地用尿嘧啶堿基(U)替換，并且每個U可獨立且任選地用T替換。
15.權利要求1至14中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含一個或更多個磷酸二酰胺嗎啉代，任選地其中所述寡核苷酸是磷酸二酰胺嗎啉代寡聚物(PMO)。
16.權利要求1至15中任一項所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體通過可切割接頭與所述寡核苷酸共價連接，任選地其中所述可切割接頭包含纈氨酸-瓜氨酸序列。
17.權利要求1至16中任一項所述的復合物，其中所述抗TfR1抗體通過與所述抗體的賴氨酸殘基或半胱氨酸殘基綴合而與所述寡核苷酸共價連接。
18.靶向DMD的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:160至779中任一者的互補區，任選地其中所述互補區包含與SEQ?ID?NO:160至779中任一者互補的至少15個連續核苷。
19.權利要求18所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:780至2019中任一者的至少15個連續核苷，任選地其中所述寡核苷酸包含SEQ?ID?NO:780至2019中任一者的序列，其中每個胸腺嘧啶堿基(T)可獨立且任選地用尿嘧啶堿基(U)替換，并且每個U可獨立且任選地用T替換。
20.將寡核苷酸遞送至細胞的方法，所述方法包括使所述細胞與權利要求1至17中任一項所述的復合物或者權利要求18或權利要求19所述的寡核苷酸接觸。
21.促進細胞中肌養蛋白的表達或活性的方法，所述方法...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.復合物，其包含與寡核苷酸共價連接的抗轉鐵蛋白受體1(tfr1)抗體，所述寡核苷酸被配置成用于誘導dmd前體mrna中外顯子55的跳讀，其中所述寡核苷酸包含與seq?id?no:160至779中任一者的至少8個連續核苷酸互補的互補區。
2.權利要求1所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體包含：
3.權利要求1或權利要求2所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體包含：
4.權利要求1至3中任一項所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體包含：
5.權利要求1至4中任一項所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體是fab片段、fab’片段、f(ab’)2片段、scfv、fv或全長igg。
6.權利要求5所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體是fab片段。
7.權利要求6所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體包含：
8.權利要求6或權利要求7所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體包含：
9.權利要求1至8中任一項所述的復合物，其中所述抗tfr1抗體不與轉鐵蛋白受體1的轉鐵蛋白結合位點特異性結合，和/或其中所述抗tfr1抗體不抑制轉鐵蛋白與轉鐵蛋白受體1的結合。
10.權利要求1至9中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含所述dmd前體mrna的剪接特征的至少4個連續核苷酸的互補區。
11.權利要求10所述的復合物，其中所述剪接特征是所述dmd前體mrna的外顯子55中的外顯子剪接增強子(ese)，任選地其中所述ese包含seq?id?no:2031至2061中任一者的序列。
12.權利要求10所述的復合物，其中所述剪接特征是分支點、剪接供體位點或剪接受體位點，任選地其中所述剪接特征跨越所述dmd前體mrna的外顯子54與內含子54的連接處、在其內含子54中、跨越其內含子54與外顯子55的連接處、跨越其外顯子55與內含子55的連接處、在其內含子55中、或跨越其內含子55與外顯子56的連接處，并且還任選地其中所述剪接特征包含seq?id?no:2028至2030、2062和2063中任一者的序列。
13.權利要求1至9中任一項所述的復合物，其中所述寡核苷酸包含seq?id?no:160至779中任一者的互補序列或包含seq?id?no:780至2019中任一者的序列，其中每個胸腺嘧啶堿基(t)可獨立且任選地用尿嘧啶堿基(u)替換，并...
【專利技術屬性】
技術研發人員：科迪·A·德雅爾丹，基姆·唐，詹姆斯·麥克斯維根，羅梅什·R·蘇布拉馬尼亞，蒂莫西·威登，穆罕默德·T·卡塔納尼，布倫丹·奎因，約翰·納吉姆，
申請(專利權)人：達因療法公司，
類型：發明
國別省市：
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