【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、骨髓增生異常綜合征(mds)是一組罕見的異質性血液系統惡性腫瘤，其特征是造血功能障礙、進行性血細胞減少癥以及進展為急性髓細胞白血病(aml)的風險增加。當骨髓中的造血細胞變得異常(發育不良)并且無法產生新的血細胞時，就會發生mds。許多由骨髓細胞形成的血細胞經常死亡或被身體破壞，從而導致個體沒有足夠的正常血細胞。盡管不同類型的細胞都會受到這種現象的影響，但mds中最常見的發現是紅細胞短缺(貧血)。然而，在患有mds的患者中還發現會發生溶血性貧血，盡管這種情況很少見。參見例如，leukemia?research?reports，2016年，第5卷：第23-26頁。
2、mds患者的平均診斷年齡為71歲，長期低血紅蛋白水平會對其造成嚴重影響。這會導致疲勞、心肺功能惡化、跌倒次數增加和認知能力嚴重下降。因此，治療貧血對于整體健康和生活質量至關重要。目前，輸注濃集紅細胞(prbc)是治療mds相關貧血的標準方法。然而，依賴輸注的mds相關貧血患者的問題在于，這些患者發生鐵過載和輸注反應的風險更高，并且報告生活質量下降。
3、因此需要治療mds相關貧血的另選方法。
技術實現思路
1、現已發現某些丙酮酸激酶激活劑還可有效治療mds相關貧血，特別是與極低風險、低風險和中等風險mds相關的貧血。這些激活劑包括具有以下結構式的激活劑：
2、
3、以及它們的藥學上可接受的鹽。在一個方面，已發現本公開的丙酮酸激酶激活劑可在mds動物模型中增
4、因此，本文提供了治療受試者的mds相關貧血和其他病癥的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
5、還提供了增加患有mds的受試者的血紅蛋白水平的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
6、還提供了治療患有mds的受試者的獲得性pk缺陷(pkd)的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
7、還提供了治療患有mds的受試者的獲得性pkd相關貧血的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
8、還提供了治療患有mds的受試者的血細胞減少癥的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
9、進一步提供了治療患有mds的受試者的溶血性貧血的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
10、進一步提供了治療患有mds的受試者的無效紅細胞生成的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
11、進一步提供了減緩患有mds的受試者的疾病進展的方法。在一些方面，向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物可減少受試者的骨髓內的炎癥，從而減緩受試者的疾病進展。
12、本專利技術還提供了治療對其有需要的受試者的線粒體功能障礙相關疾病的方法，該方法包括向受試者施用本公開的丙酮酸激酶激活劑中的一者或多者或者其藥學上可接受的鹽或組合物。
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1.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的MDS相關貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
2.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的MDS相關溶血性貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
3.一種增加患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的血紅蛋白水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
4.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的獲得性PK缺陷(PKD)的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
5.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的獲得性PK缺陷(PKD)相關貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
6.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(MDS)的受試者的血細胞減少癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
7.
8.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第1周至第20周、第1周至第18周、第1周至第16周、第4周至第20周、第4周至第18周、第4周至第16周、第6周至第20周、第6周至第18周、第6周至第16周、第8周至第20周、第8周至第18周、第8周至第16周、第10周至第20周、第10周至第18周或第10周至第16周自基線增加。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第8周至第16周自基線增加。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第1周至第20周、第1周至第18周、第1周至第16周、第4周至第20周、第4周至第18周、第4周至第16周、第6周至第20周、第6周至第18周、第6周至第16周、第8周至第20周、第8周至第18周、第8周至第16周、第10周至第20周、第10周至第18周或第10周至第16周的≥2、≥3、≥4、≥5或≥6個連續時間點自基線增加。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第8周至第16周的≥2個連續時間點自基線增加。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥1.0g/dL。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥1.5g/dL。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥2.0g/dL。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者變得不依賴輸注。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述受試者在治療前被歸類為具有低輸注負擔。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者≥連續1周、≥連續2周、≥連續3周、≥連續4周、≥連續5周、≥連續6周、≥連續7周、≥連續8周、≥連續9周或≥連續10周變得不依賴輸注。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者≥連續8周變得不依賴輸注。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的總輸注紅細胞(RBC)單位自基線減少≥10％、≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％或≥80％。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述總輸注紅細胞(RBC)單位自基線減少≥50％。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述總輸注紅細胞(RBC)單位在≥連續1周、≥連續2周、≥連續3周、≥連續4周、≥連續5周、≥連續6周、≥連續7周、≥連續8周、≥連續9周或≥連續10周的時間內自基線減少≥50％。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述總輸注紅細胞(RBC)單位在≥連續8周的時間內自基線減少...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的mds相關貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
2.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的mds相關溶血性貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
3.一種增加患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的血紅蛋白水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
4.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的獲得性pk缺陷(pkd)的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
5.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的獲得性pk缺陷(pkd)相關貧血的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
6.一種治療患有骨髓增生異常綜合征(mds)的受試者的血細胞減少癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的化合物，所述化合物具有結構式：
7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周或至少20周的時間內有所改善。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第1周至第20周、第1周至第18周、第1周至第16周、第4周至第20周、第4周至第18周、第4周至第16周、第6周至第20周、第6周至第18周、第6周至第16周、第8周至第20周、第8周至第18周、第8周至第16周、第10周至第20周、第10周至第18周或第10周至第16周自基線增加。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第8周至第16周自基線增加。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第1周至第20周、第1周至第18周、第1周至第16周、第4周至第20周、第4周至第18周、第4周至第16周、第6周至第20周、第6周至第18周、第6周至第16周、第8周至第20周、第8周至第18周、第8周至第16周、第10周至第20周、第10周至第18周或第10周至第16周的≥2、≥3、≥4、≥5或≥6個連續時間點自基線增加。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平在第8周至第16周的≥2個連續時間點自基線增加。
12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥1.0g/dl。
13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥1.5g/dl。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述血紅蛋白水平自基線增加≥2.0g/dl。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者變得不依賴輸注。
16.根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述受試者在治療前被歸類為具有低輸注負擔。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者≥連續1周、≥連續2周、≥連續3周、≥連續4周、≥連續5周、≥連續6周、≥連續7周、≥連續8周、≥連續9周或≥連續10周變得不依賴輸注。
18.根據權利要求1至17中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者≥連續8周變得不依賴輸注。
19.根據權利要求1至18中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的總輸注紅細胞(rbc)單位自基線減少≥10％、≥20％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％或≥80％。
20.根據權利要求1至19中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述總輸注紅細胞(rbc)單位自基線減少≥50％。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試者的所述總輸注紅細胞(rbc)單位在≥連續1周、≥連續2周、≥連續3周、≥連續4周、≥連續5周、≥連續6周、≥連續7周、≥連續8周、≥連續9周或≥連續10周的時間內自基線減少≥50％。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中在治療期間，所述受試...
【專利技術屬性】
技術研發人員：V·貝農，S·J·巴蒂亞，L·黨，M·L·迪巴科，V·V·艾伊爾，C·鄺，M·琳赫，O·Q·尹，R·烏布斯通奈蒂斯，Z·肖，
申請(專利權)人：安吉奧斯醫藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：
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