【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開涉及一種包括依魯西夫明(efruxifermin，efx)的藥物組合物、用于制備凍干組合物的方法以及使用方法。
技術介紹
1、成纖維細胞生長因子21(fgf21)是一種作用于肝臟、胰腺、肌肉和脂肪組織以調節(jié)脂質、碳水化合物和蛋白質的代謝的內分泌激素。作為一種旁分泌激素，人fgf21在保護細胞免受應力方面也發(fā)揮著關鍵作用。這些屬性使fgf21激動作用成為一種引人注目的治療機制，但天然fgf21受到其在血液中半衰期短的限制。fc-fgf21融合蛋白依魯西夫明(efx)已被基因工程化以增加人fgf21的半衰期(hecht等人,《公共科學圖書館·綜合(plosone)》2012；7(11):e49345；stanislaus等人,《內分泌學(endocrinology.)》2017；158(5):1314-1327)。然而，efx的制劑易受翻譯后修飾的影響，包含電荷變體和大小變體的形成，從而導致穩(wěn)定性限制。本領域需要提供增強的fc-fgf21融合蛋白穩(wěn)定化和減少的翻譯后修飾的藥物制劑，如依魯西夫明(efx)。
技術實現(xiàn)思路
1、本公開提供了一種藥物組合物，其包括依魯西夫明(efx)、糖、約20至約200mm精氨酸/精氨酸-hcl或精氨酸/谷氨酸以及表面活性劑。在各個方面，所述組合物的ph為約6.9至約8.1。在各個方面，所述組合物的糖為蔗糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖。任選地，所述組合物的所述表面活性劑為聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。在各個方面，所述藥物組合物包括約25-150mg/
2、在各種情況下，本公開的組合物是凍干的，盡管這不是必需的。在此方面，本公開提供了一種用于使本文所公開的凍干組合物在五分鐘內復原并且將經(jīng)復原組合物施用于受試者的方法。在各個實施例中，所述經(jīng)復原組合物在室溫下維持至多10分鐘。本公開還提供了一種雙腔裝置，其包括本文所公開的組合物中的任何組合物，以及稀釋劑。在某些方面，所述稀釋劑為注射用水或緩沖劑(例如，基于本文所公開的制劑的復合緩沖劑)。
3、本公開還提供了一種藥物組合物，其包括efx、2.9％l-賴氨酸、0.008％重量/體積(w/v)的聚山梨醇酯-20和10mm?tris。在各個方面，所述組合物的ph為7.8±0.3。
4、本公開還提供了一種用于制備凍干組合物的方法。在各個方面，所述方法包括以下步驟：(a)將本文所公開的組合物冷凍；(b)在約-5℃至約-15℃的溫度下使步驟(a)的組合物退火；(c)對步驟(b)的產(chǎn)物進行初步干燥；以及(d)對步驟(c)的產(chǎn)物進行二次干燥。
5、本公開進一步提供了(a)一種治療有需要的受試者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafl)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、酒精性肝病(ald)或酒精性脂肪性肝病(afl)、2型糖尿病、肥胖癥、異常血脂癥、酒精相關和其它渴求或成癮或蛋白質錯誤折疊疾病的方法；(b)一種使受試者體內的肝脂肪含量正常化的方法；(c)一種逆轉肝硬化或減少與nash、ash、ald、afl或蛋白質錯誤折疊疾病相關的纖維化的方法；(d)一種降低受試者的血糖和/或增加胰島素敏感性的方法；以及(e)一種降低受試者體內的尿酸水平的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用本文所公開的藥物組合物。
6、前述
技術實現(xiàn)思路
并非旨在定義本專利技術的每個方面，并且在其它部分，如具體實施方式中對另外的方面進行了描述。整個文檔旨在作為統(tǒng)一的公開而相關，并且應當理解，即使沒有在本文檔的同一句子或段落或部分中一起發(fā)現(xiàn)特征的組合，也考慮本文所描述的特征的所有組合。另外，作為另外的方面，本專利技術包含本專利技術的所有方面，其范圍以任何方式比上面具體提到的變化窄。
7、除非在本文另外定義，否則與本申請結合使用的科學術語和技術術語應該具有本領域的普通技術人員通常所理解的含義。進一步，除非上下文另外要求，否則單數(shù)術語應包含復數(shù)含義并且復數(shù)術語應包含單數(shù)含義。除非另外指出，否則術語“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”應被解釋為開放式術語。如果本專利技術的各方面被描述為“包括”特征，則還考慮了“由所述特征組成(consisting?of)”或“基本上由所述特征組成(consisting?essentially?of)”的方面。除非另外聲明，否則本文中所提供的任何和所有實例或示例性語言(例如，“如”)的使用僅旨在更好地說明本公開，而不對本公開的范圍構成限制。本說明書中的任何語言都不應被解釋為將任何未要求保護的元素指示為實踐本公開所必須的。除了在操作實例中，或者在另有說明的情況下，所有表示數(shù)量的數(shù)字在所有情況下都應理解為由術語“約”修飾，如相關領域技術人員對所述術語的解釋。關于用“一個/種(a/an)”描述或要求保護的本專利技術的各方面，應當理解，除非上下文明確要求更受限制的含義，否則這些術語意味著“一個或多個”。關于被描述為組內的一個或多個的元件，應當理解，設想了組內的所有組合。
8、還應當理解，當描述值范圍時，本公開考慮了所述范圍內存在的單獨值。例如，“約ph?6至約ph?8的ph”可以是但不限于ph?6.1、6.6、7.2、7.5等，以及這些值之間的任何值。在本文所描述的任何范圍中，所述范圍的端點都包含在所述范圍內。然而，本說明書還設想了排除較低和/或較高端點的相同范圍。當使用術語“約”時，其意指所敘述的數(shù)字加上或減去該所敘述數(shù)字的5％、10％或更多。預期的實際變化可從上下文中確定。
9、從本申請，包含附圖和具體描述整體來看，本專利技術的另外的特征和變化對于本領域的技術人員來說將是顯而易見的，并且所有此類特征均旨在作為本專利技術的各方面。同樣，本文所描述的本專利技術的特征可以被重新組合到也旨在作為本專利技術的各方面的另外的方面中，而不管特征的組合是否被指定為本專利技術的方面。整個文檔旨在作為統(tǒng)一的公開內容而相關聯(lián)，并且應當理解，還設想了本文所描述的特征的所有組合(即使在單獨的章節(jié)中進行了描述)，即使特征的組合沒有一起存在于本文檔的同一句子或段落或章節(jié)中。此外，僅在本文中被描述為對本專利技術至關重要的此類限制才應被如此看待；缺少未在本文中被描述為至關重要的限制的本專利技術的變化旨在作為本專利技術的各方面。使用章節(jié)標題只是為了方便閱讀；應當理解，考慮了本文所描述的特征的所有組合。
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1.一種藥物組合物，其包括：
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中EFX濃度為約25至約150mg/ml。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述EFX濃度為約28mg/ml。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述EFX濃度為約50mg/ml。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述EFX濃度為約70mg/ml。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述EFX濃度為約100mg/ml。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的組合物，其包括精氨酸/精氨酸-HCl。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其包括約20mM至約200mM精氨酸/精氨酸-HCl。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其包括約120mM精氨酸/精氨酸-HCl。
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的組合物，其包括比率為約1:30精氨酸/精氨酸-HCl至約1:50精氨酸/精氨酸-HCl的精氨酸/精氨酸-HCl。
11.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的組合物，其包括精氨酸/谷氨酸。
12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其包括約20mM至約200mM精氨酸/谷氨酸。
13.根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的組合物，其進一步包括Tris-HCl、磷酸鈉、琥珀酸鈉/琥珀酸、谷氨酸鈉/谷氨酸、乙酸鈉/乙酸、甘氨酰甘氨酸/甘氨酰甘氨酸-HCl、組氨酸或檸檬酸鹽緩沖液。
14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其包括濃度為約10mM至約50mM的Tris-HCl。
15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述糖為蔗糖。
16.根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中蔗糖濃度為約50至約220mM。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的組合物，其中所述蔗糖濃度為約120mM。
18.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述糖為葡萄糖、果糖或麥芽糖。
19.根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。
20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中表面活性劑濃度為約0.004％至約0.1％w/v。
21.根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的組合物，其中所述組合物的pH為約7.3。
22.根據(jù)權利要求1至21中任一項所述的組合物，其中所述組合物在室溫下的粘度≤5cP。
23.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述組合物作為液體在約2-8℃的溫度下穩(wěn)定至少21個月。
24.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其包括：
25.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的組合物，其為液體組合物。
26.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物為凝膠制劑，并且所述糖為海藻糖。
27.根據(jù)權利要求26所述的組合物，其中海藻糖濃度為約180至約220mM。
28.根據(jù)權利要求26或27所述的組合物，其中所述海藻糖濃度為約220mM。
29.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在-30℃至-20℃之間儲存至多24個月時，所述組合物包括不超過約40％的EFX帶電變體物種。
30.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約2-8℃下儲存至多9個月時，所述組合物包括不超過約40％的EFX酸性帶電變體物種。
31.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約25℃下儲存至多4周時，所述組合物包括不超過約40％的EFX酸性帶電變體物種。
32.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中在約25℃下持續(xù)至多4周時，所述組合物包括不超過約20％的EFX大小變體物種。
33.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約2-8℃下儲存至多14個月時，所述組合物包括不超過約10％的EFX大小變體物種。
34.根據(jù)權利要求25所述的組合物，其為經(jīng)復原凍干組合物。
35.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的組合物，其為凍干組合物。
36.根據(jù)權利要求35所述的組合物，其包括約1％或更低的殘留水分含量。
37.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包括聚乙二醇(PEG)。
38.根據(jù)權利要求37所述的組合物，其中所述PEG為PEG-4000。
39.根據(jù)權利要求38所述的組合物，其中所述PEG-4000以約0.05％至約5％，任選地約0...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種藥物組合物，其包括：
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中efx濃度為約25至約150mg/ml。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述efx濃度為約28mg/ml。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述efx濃度為約50mg/ml。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述efx濃度為約70mg/ml。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述efx濃度為約100mg/ml。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的組合物，其包括精氨酸/精氨酸-hcl。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其包括約20mm至約200mm精氨酸/精氨酸-hcl。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其包括約120mm精氨酸/精氨酸-hcl。
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的組合物，其包括比率為約1:30精氨酸/精氨酸-hcl至約1:50精氨酸/精氨酸-hcl的精氨酸/精氨酸-hcl。
11.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的組合物，其包括精氨酸/谷氨酸。
12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其包括約20mm至約200mm精氨酸/谷氨酸。
13.根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的組合物，其進一步包括tris-hcl、磷酸鈉、琥珀酸鈉/琥珀酸、谷氨酸鈉/谷氨酸、乙酸鈉/乙酸、甘氨酰甘氨酸/甘氨酰甘氨酸-hcl、組氨酸或檸檬酸鹽緩沖液。
14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其包括濃度為約10mm至約50mm的tris-hcl。
15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述糖為蔗糖。
16.根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中蔗糖濃度為約50至約220mm。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的組合物，其中所述蔗糖濃度為約120mm。
18.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中所述糖為葡萄糖、果糖或麥芽糖。
19.根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80。
20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中表面活性劑濃度為約0.004％至約0.1％w/v。
21.根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的組合物，其中所述組合物的ph為約7.3。
22.根據(jù)權利要求1至21中任一項所述的組合物，其中所述組合物在室溫下的粘度≤5cp。
23.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述組合物作為液體在約2-8℃的溫度下穩(wěn)定至少21個月。
24.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其包括：
25.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的組合物，其為液體組合物。
26.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物為凝膠制劑，并且所述糖為海藻糖。
27.根據(jù)權利要求26所述的組合物，其中海藻糖濃度為約180至約220mm。
28.根據(jù)權利要求26或27所述的組合物，其中所述海藻糖濃度為約220mm。
29.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在-30℃至-20℃之間儲存至多24個月時，所述組合物包括不超過約40％的efx帶電變體物種。
30.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約2-8℃下儲存至多9個月時，所述組合物包括不超過約40％的efx酸性帶電變體物種。
31.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約25℃下儲存至多4周時，所述組合物包括不超過約40％的efx酸性帶電變體物種。
32.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中在約25℃下持續(xù)至多4周時，所述組合物包括不超過約20％的efx大小變體物種。
33.根據(jù)權利要求1至28中任一項所述的組合物，其中當在約2-8℃下儲存至多14個月時，所述組合物包括不超過約10％的efx大小變體物種。
34.根據(jù)權利要求25所述的組合物，其為經(jīng)復原凍干組合物。
35.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的組合物，其為凍干組合物。
36.根據(jù)權利要求35所述的組合物，其包括約1％或更低的殘留水分含量。
37.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包括聚乙二醇(peg)。
38.根據(jù)權利要求37所述的組合物，其中所述peg為peg-4000。
39.根據(jù)權利要求38所述的組合物，其中所述peg-4000以約0.05％至約5％，任選地約0.15％至約1.5％的濃度存在。
40.根據(jù)權利要求39所述的組合物，其中所述peg-4000以約0.5％的濃度存在。
41.根據(jù)權利要求1至40中任一項所述的組合物，其中所述組合物進一步包括羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
42.根據(jù)權利要求41所述的組合物，其中(i)所述羧甲基纖維素為羧甲基纖維素鈉，或者(ii)所述羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素鈉。
43.根據(jù)權利要求42所述的組合物，其中所述羧甲基纖維素鈉以約0.05％至約5％，任選地約0.15％至約1.5％的濃度存在。
44.根據(jù)權利要求43所述的組合物，其中所述羧甲基纖維素鈉以約0.5％的濃度存在。
45.根據(jù)權利要求25至31中任一項所述的組合物，其包括約80mm精氨酸/谷氨酸和約80mm蔗糖。
46.一種方法，其包括(a)使根據(jù)權利要求35或36所述的組合物在約五分鐘內復原以獲得經(jīng)復原組合物，以及(b)將所述經(jīng)復原組合物施用于受試者。
47.根據(jù)權利要求46所述的方法，其中在步驟(b)之前，將步驟(a)的所述經(jīng)復原組合物在...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：M·N·迪米特羅娃，T·P·羅爾夫，S·艾斯勒，J·博斯蒂克，
申請(專利權)人：亞凱洛治療公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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