【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本說明書涉及使用取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物、其各種形式及其藥物組合物來治療以異常形式的微管相關蛋白tau(mapt)的積累為特征的神經退行性疾病的方法。
技術介紹
1、tau蛋白病(tauopathies)是一組神經退行性疾病，其特征是異常形式的微管相關蛋白tau(mapt)積累和聚集，導致受影響大腦區域的神經元和神經膠質中形成神經原纖維纏結(nft)和成對螺旋絲(phf)。tau的積累和聚集是18種以上不可逆神經退行性疾病(統稱為tau蛋白病)的主要病理標志。這些疾病包括額顳葉癡呆(ftd)、進行性核上性麻痹(psp)和阿爾茨海默病(ad)，當其由mapt基因1突變引起時，可能是散發性的或遺傳性的。據估計，tau蛋白病占所有癡呆病例的10-20％；影響著美國約55000人。目前，還沒有有效的疾病改善治療方法，正在進行臨床試驗的專注于tau蛋白病的實驗藥物也很少。
2、tau蛋白由位于染色體17q21上的mapt基因編碼，是微管穩定和組裝所必需的。微管對軸突運輸和維持細胞結構完整性很重要。在成人大腦中，tau位于神經元內，主要位于軸突內。tau也存在于少突膠質細胞和星形膠質細胞中，其在這些細胞中的功能與其在神經元中的功能類似。tau與微管的結合可以誘導蛋白質的構象變化。在正常形式下，tau展開并磷酸化。在原發性tau蛋白病患者的大腦中，tau被過度磷酸化并具有折疊的β折疊片層構象，從而導致聚集。tau與微管的結合受磷酸化/去磷酸化之比的調節。tau過度磷酸化導致微管相互作用喪失，導致微管功能障礙和軸突運輸受
3、在成人大腦中表達的tau有6種亞型。這6種亞型來源于tau基因中3個n端外顯子：外顯子2、外顯子3和外顯子10的選擇性剪接。這6種亞型中的3種亞型是由于外顯子10內剪接得到的，而其他3種亞型是外顯子10外剪接得到的。外顯子10內的剪接得到具有4個重復微管結合結構域(4r?tau)的亞型，而外顯子10外的剪接得到具有3個重復微管結合結構域(3r?tau)的亞型。這一點很重要，因為盡管健康的人類大腦由等量的具有3個和4個重復微管結合結構域的tau組成，但一些原發性tau蛋白病的特征是具有4個重復微管結合結構域的亞型占主導地位(4r?tau蛋白病)，一些原發性tau蛋白病的特征是具有3個重復微管結合結構域的亞型占主導地位(3r?tau蛋白病)，一些原發性tau蛋白病的特征是具有3個和4個重復微管結合結構域的亞型數量大致相等的混合物(3r+4r?tau病)。疾病中的tau神經原纖維纏結具有不同的亞型組成，這表明剪接是一種重要的潛在治療靶點。
4、影響外顯子2和3剪接的mapt突變非常罕見，而外顯子10內和外顯子10-內含子10邊界區域中的致病性突變則更為常見，約占所有已知tau突變的27％。大多數致病性突變導致錯誤剪接，這在大多數情況下增加了外顯子10和4r-tau表達的內含物。
5、本專利技術涉及式(i)化合物或其形式或組合物用于治療tau蛋白病的用途。這些化合物在剪接過程中誘導mapt?pre-mrna中的外顯子10跳躍。mapt?mrna的外顯子10跳躍可改變開放閱讀框(orf)，并在mapt4r外顯子10跳躍的mrna(δe4?mrna)中產生提前終止密碼子(ptc)。已經表明，這種外顯子跳躍剪接事件可以通過產生具有提前終止密碼子的mrna來減少基因表達，從而發出mrna降解而不是翻譯成蛋白質的信號。類似地，在這些化合物存在的情況下產生的maptδe4?mrna將經歷mrna降解，導致mapt?4r?mrna水平降低，從而導致mapt4r蛋白降低。
6、國際公開號wo2016/115434公開了可用于改善細胞中的mrna剪接的激動素衍生物，具體用于改善具有至少一個以核苷酸序列caa(例如ikbkap基因)結尾的外顯子的基因中的mrna剪接。所公開的化合物可用于治療中樞神經系統疾病，例如家族性自主神經功能障礙。
7、到目前為止，尚無可用于tau蛋白病的病情改善療法，并且需要用于治療tau蛋白病及其相關癥狀的改進方法和組合物。國際公開號wo2020/167624公開了取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，其可用于治療性靶向ikbkap基因中的pre-mrna剪接機制以及用于治療家族性自主神經功能障礙。兩份申請均未公開誘導mapt?pre-mrna剪接中的外顯子10跳躍的化合物。另外，兩份申請均未公開導致mapt蛋白降低的化合物，特別是由于在該化合物存在下產生的mapt?4r?mrna的mrna降解而導致的mapt蛋白降低。此外，兩份申請均未公開可用于治療tau蛋白病的化合物。
8、本文描述的化合物代表潛在的mapt?pre-mrna剪接化合物，其可用作多種tau蛋白病的疾病改善治療。
9、本文提及的所有其他文獻都通過引用的方式并入本申請中，如同本文完全闡述的一樣。
技術實現思路
1、本說明書涉及一種在有需要的受試者中治療以異常形式的微管相關蛋白tau(mapt)積累為特征的神經退行性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的式(i)化合物：
2、
3、或其形式，其中r1、r2、r3和r4在本文定義。
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1.一種在有需要的受試者中治療以異常形式的微管相關蛋白Tau(MAPT)積累為特征的神經退行性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的式(I)化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，任選地被一個、二個、三個或四個獨立選擇的R1a取代基取代。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1是雜芳基，所述雜芳基選自由呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、異惡唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2-惡唑基、1,3-惡唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基和喹啉基組成的組，其中雜芳基任選地被一個、二個、三個或四個獨立選擇的R1a取代基取代。
4.根據權利要求1所述的方法，其中R1是雜芳基，所述雜芳基選自由呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2-惡唑基、1,3-惡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基組成的組。
5.根據權利要求1所述的方法，其中R1a選自由鹵素和C1-6烷基組成的組
6.根據權利要求1所述的方法，其中R2選自由氫、C1-6烷基和雜環基組成的組。
7.根據權利要求1所述的方法，其中R2是C1-6烷基，所述C1-6烷基選自由甲基、乙基、丙基、丁基和戊基組成的組。
8.根據權利要求1所述的方法，其中R2是C1-6烷基，其中C1-6烷基含有具有(R)構型的手性碳。
9.根據權利要求1所述的方法，其中R2是C1-6烷基，其中C1-6烷基含有具有(S)構型的手性碳。
10.一種在有需要的受試者中治療以異常形式的微管相關蛋白Tau(MAPT)積累為特征的神經退行性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自由以下項組成的組的化合物或其形式：
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述化合物或其形式選自由以下項組成的組：
12.一種在有需要的受試者中治療以異常形式的微管相關蛋白Tau(MAPT)積累為特征的神經退行性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的選自由以下項組成的組的化合物鹽或其形式：
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述化合物或其形式選自由以下項組成的組：
14.根據權利要求1或10-13中任一項所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式在受試者中誘導MAPT?mRNA的外顯子10跳躍。
15.根據權利要求1或10-13中任一項所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式降低受試者中MAPT4R蛋白。
16.根據權利要求1或7-11中任一項所述的方法，其中所述神經退行性疾病選自由阿爾茨海默病、拳擊性癡呆、關島肌萎縮側索硬化癥-帕金森綜合征-癡呆(Guam?ALS/PD)、皮克病、嗜銀顆粒性癡呆、C型尼曼-匹克病、亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、進行性核上性麻痹(PSP)、多系統萎縮癥(MSA)、皮質基底神經節變性、額顳葉癡呆伴帕金森綜合征-17(FTDP-17)、腦炎后帕金森綜合征(PEP)、常染色體隱性遺傳帕金森綜合征、額顳葉癡呆和進行性核上性麻痹組成的組。
17.根據權利要求1或10-13中任一項所述的方法，其中有效量的所述化合物或其形式與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種在有需要的受試者中治療以異常形式的微管相關蛋白tau(mapt)積累為特征的神經退行性疾病的方法，包括向所述受試者施用有效量的式(i)化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中r1是苯基，任選地被一個、二個、三個或四個獨立選擇的r1a取代基取代。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中r1是雜芳基，所述雜芳基選自由呋喃基、噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、異惡唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2-惡唑基、1,3-惡唑基、四唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、1,2,3-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并呋喃基和喹啉基組成的組，其中雜芳基任選地被一個、二個、三個或四個獨立選擇的r1a取代基取代。
4.根據權利要求1所述的方法，其中r1是雜芳基，所述雜芳基選自由呋喃基、噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2-惡唑基、1,3-惡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基組成的組。
5.根據權利要求1所述的方法，其中r1a選自由鹵素和c1-6烷基組成的組。
6.根據權利要求1所述的方法，其中r2選自由氫、c1-6烷基和雜環基組成的組。
7.根據權利要求1所述的方法，其中r2是c1-6烷基，所述c1-6烷基選自由甲基、乙基、丙基、丁基和戊基組成的組。
8.根據權利要求1所述的方法，其中r2是c1-6烷基，其中c1-6烷基含有具有(r)構型的手性碳。
9.根據權利要求1所述的方法，其中r2是c1-6烷基，其中c1-6烷基含有具有(s)構型的手性碳。
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·J·巴拉薩，J·K·特里默，Y·余，X·張，
申請(專利權)人：PTC醫療公司，
類型：發明
國別省市：
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