一種生產單乙酰基高哌嗪的方法技術

本發明專利技術是一種制備單乙酰基高哌嗪的方法。通過制備相應的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進行中和，在溫度為０℃左右，采取醋酸酐進行單乙酰基化反應。本發明專利技術從簡單的原料出發，設計合成一個路線合理，由乙二胺經過磺酰化，關環，脫磺酰基成為高哌嗪的溴酸鹽，堿化，單乙酰化，最終生成目標產物。該發明專利技術的反應條件溫和，反應迅速，工藝簡單，易操作。適合于大規模工業化生產，產率高，純度高，滿足醫藥行業等的應用需求。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及有機化合物的制法，特別是高哌嗪的制法。
技術介紹
七元雜環是多邊環，它們的中間體多數具有強烈的生物活性和藥用價值，含氮雜 環化合物高哌嗪是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機化合物反應， 尤其是在化學藥物的結構修飾與改造中有著極其重要的作用。高哌嗪及其高哌嗪衍生物成 為重要的藥物中間體，具有鎮靜、抗精神病、消炎和抗神經過敏的巨大潛力，是化工產業和 醫藥產業之間承上啟下的重要產品，廣泛應用于醫藥、農藥、表面活性劑、含能材料等領域。 高哌嗪可以用N- (2-氰乙基)乙二胺、N- (p-羥基)-1 ， 3-丙二胺、乙二胺等氨基類化合物為原料來合成，根據原料的不同，高哌嗪有多種合成路線，如 1. 1由單乙醇胺(MEA)合成 該工藝以Fe-Ni (Co)為催化劑，壓力5. 0MPa，溫度300°C ，乙醇胺與液氨反應生成 哌嗪。該路線原料易得，價格便宜，反應產物為哌嗪和乙二胺，但收率低，哌嗪的收率僅為 25%，聯產乙二胺的收率為45%。美為Texaco和UnionCarbide公司擁有該工藝專利。 早期工藝是以單乙醇胺為原料在氫氣加壓下與過量氨反應制取哌嗪，由于壓力 高，介質為易爆氣體，操作起來有很大的危險性，國外公司就有因爆炸而停產的先例。 目前世界上已首次開發成功以固體酸為催化劑的氣相法新工藝，該新工藝使物科 學單乙醇胺蒸氣在減壓下于350 40(TC時通過固體酸催化劑，經分子內脫水反應合成哌 嗪。與液相法相比，新工藝開發的催化劑是氣化硅載堿性金屬和微量酸性氧化物組成的固 體酸，哌嗪收率高，催化劑壽命長。我國浙江大學報道了在15MPa下由乙醇胺與液氨氣相合 成哌嗪的研究，哌嗪收率僅為36%。 1. 2以環氧乙烷和乙二胺為原料合成 美國ICTA公司采用環氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪，反應分三步進行。 乙二胺、環氧乙烷和溶劑按一定比例加入縮合反應器內，反應生成N-I3 -羥乙基 乙二胺，N-l3-羥乙基乙二胺和水在環化反應器中催化、脫水、環化，生成哌嗪。分離塔分離 出六水哌嗪，萃取精餾脫水得到無水哌嗪。 該工藝路線優點是原料易得，反應條件溫和、收率高(82% )，且每步反應的產物 都可作為一個成品出售，可根據市場需求調節產物。缺點是反應需三步完成，工藝復雜，反 應時間長，設備投資費用高。陜西省就有一家企業曾計劃引進該技術，但因種種原因而擱 淺。 1. 3以乙二胺(EDA)為原料合成 選用的催化劑不同反應結果也不同。以KZSM-5沸石作催化劑，反應溫度為34(TC， 在氣相條件下經過3天以上的反應，乙二胺轉化率由90%降為80%，生成哌嗪和三乙烯 二胺的選擇性基本保持在95%以上；若以H型沸石作催化劑，在33(TC、3X105Pa條件下， 40 %的乙二胺溶液與催化劑接觸發生反應，哌嗪收率為36. 95 % ，選擇性為57 % ;或者以CSZSM-5沸石作催化劑，在34(TC的條件下，乙二胺水溶液與催化劑接觸反應乙二胺轉化率 為55%，生成哌嗪選擇性為55%大連化物所與復旦大學進行了分子篩催化乙二胺制哌嗪 的反應機理研究。 1. 4以13 -羥乙基乙二胺為原料合成 該反應所使用催化劑是Cu-Cr-Fe氧化物，或Cu-Cr-Mn氧化物，壓力8 26MPa， 反應溫度110 30(TC，反應時間2 40h，哌嗪收率78X 98%。該方法的特點是副產物 少，哌嗪收率高，缺點是液相間歇反應、條件苛刻、催化劑與反應產物難以分離。天津大學在 加壓反應釜內由P _羥乙基乙二胺液相反應合成哌嗪，哌嗪的收率達87% 。 1. 5以二乙烯三胺為原料合成 反應溫度約175 225。C，壓力為20. 4 34. OMPa，若用Ni-Mgo為催化劑，無水哌 嗪產率可達到81%，若用雷諾附作催化劑，哌嗪產率僅有50%左右。但是多胺類化合物價 格較高，因此用該法生產無水哌嗪成本較高。 1.6由二醇和乙二胺為原料合成 在Ru3 (CO) 12和Bu3P存在的條件下，乙二醇和乙二胺發生環化、縮合反應，生成哌 嗪的收率為60% 90%，在該法催化劑為羥基化合物，較難實現工業化。
技術實現思路
本專利技術的目的是克服上述不足問題，提供，反應 條件溫和，反應迅速，工藝簡單，易操作。 本專利技術為實現上述目的所采用的技術方案是， 通過制備相應的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進行中和，在溫度為ot:左右，采取醋酸酐進行單乙酰基化反應。具體反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula> 所述乙二胺在堿性溶液中加入對甲苯磺酰氯，反應得中間產物l，經分離后中間產 物1中加入堿液、相轉移催化劑和甲苯，中間產物1與溴氯代物發生親點取代反應及關環反 應得中間產物2，在醋酸、苯酚和溴酸的催化下，中間產物2生成高哌嗪的溴酸鹽，高哌嗪的溴酸鹽在水箱中堿化后，在水相中用酸酐酰基化，得到產品。 所述第一步制中間產物1 :在10-2(TC時，將乙二胺的水溶液加入反應器中，攪拌， 向反應體系中加入2-2. 5當量的10 20%氫氧化鈉水溶液，降溫至溫度10-2(TC時，分批 加入對甲苯磺酰氯，乙二胺與對甲苯磺酰氯的比2 2. 5當量，攪拌反應5-6小時，過濾1-2 天，濾餅在6(TC用乙醇打漿，攪拌30分鐘，降溫至室溫再次過濾，濾餅用乙醇洗滌，紅外干 燥至恒重得白色固體中間產物1 ; 第二步制中間產物2 :將中間產物1 (0. 5 2當量與中間產物比)、四丁基溴化銨 (與中間產物l比O. 1 2當量)、甲苯(與中間產物l比6 8，M/V)、5X氫氧化鈉水溶液 (與中間產物比是3 8當量)依次加入反應器中，攪拌情況下升至76t:，將溶于甲苯中的 溴氯烷溶液在該溫度下加入反應液中，溴氯烷與中間產物1比是0. 5 3當量，于95-100°C 回流8-9個小時，經過TLC檢測，反應完全，降至室溫，過濾，水相用乙酸乙酯萃取，將有機相 與甲苯層合并用飽和食鹽水洗滌，減壓旋蒸濃縮溶液，在攪拌條件下降溫至0-5 °C ，過濾，濾 餅合并后采用紅外烘箱干燥，得一白色產品中間產物2 ; 第三步制高哌嗪的溴酸鹽將中間產物2、冰醋酸(與中間產物2比是0. 5 2當 量)、苯酚(與中間產物2比是O. 5 2當量)、40%溴化氫(與中間產物2比8 15當 量)水溶液依次加入反應器中，于lirC回流反應12個小時，TLC顯示反應完全后，降至室 溫，溶液用甲苯帶水，旋至體積為粘稠液體，加入丙酮，在溫度為0-5t:攪拌，過濾，得一 白色 固體高哌嗪的溴酸鹽； 第四步合成產物高哌嗪的溴酸鹽溶于水中，用乙酸乙酯萃取3-4次，水相在0t: 攪拌的條件下，分批加入5 10當量的NaOH，控制溫度在l(TC以下，攪拌30分鐘，降溫至 (TC并控制溫度不超過Ot:，向水相中滴加酸酐，高哌嗪的溴酸鹽與酸酐的當量比1 5當 量，攪拌4-5個小時，反應液用萃取劑萃取，分離雙酰化產物，水溶液中加入NaOH固體以調 節pH二 10-ll，水相再次用萃取劑萃取，送樣分析，GC顯示只有單酰化產物，產品通過減壓 蒸餾，得到一無色液體產品單乙酰基高哌嗪。所述第四步合成產物高哌嗪本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種生產單乙酰基高哌嗪的方法，其特征是：通過制備相應的高哌嗪溴酸鹽，然后以水作溶劑，在堿性條件下將高哌嗪酸鹽進行中和，在溫度為０℃，采取醋酸酐進行單乙酰基化反應。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張殿舉，王乃偉，秦學孔，
申請(專利權)人：大連凱飛精細化工有限公司，
類型：發明
國別省市：91[中國|大連]