本發明專利技術涉及Ｎ－［４－（１－氰基環戊基）苯基］－２－（４－吡啶甲基）氨基－３－吡啶甲酰胺的鹽，尤其是其鹽酸鹽和甲磺酸鹽，及所述鹽在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及N--2- (4-批啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可藥用鹽。
技術介紹
在惡性腫瘤的生長和轉移中，腫瘤的新生血管形成起著非常重要的作用。當腫瘤的體積生長超過lmmS時，需要生成新的血管或者從已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足夠的血支持腫瘤細胞的存活。腫瘤的生長速度與轉移傾向性與促血管新生因子水平以及新生的微血管數量有關。自從上世紀70年代初Folkman提出"抗血管生成治療"的假說之后，人們對這一領域的認識有了長足的進展，抑制腫瘤新生血管生成已被公認為一種嶄新的抗癌策略。酪氨酸激酶血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在腫瘤的新生血管生成中具極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內皮生長因子(VEGF)是體內最主要促進血管生成的因子。VEGF與位于內皮細胞的血管內皮生長因子受體(VEGFR)結合后導致多種血管生成的反應，如細胞增殖、遷移、血管通透性增加、內皮細胞前體從骨髓移出。VEGFR家族的成員包括VEGFR1 (Flt-1)、 VEGFR2 (KDR/Flk-1)、 VEGFR3 (Flt-4)。促血管生成主要由VEGF與VEGFR2(KDR/Flk-1)結合后介導。大量的人類腫瘤顯示出較高的VEGFR水平。目前已有VEGF及其受體VEGFR的單克隆抗體及VEGFR酪氨酸激酶的小分子抑制劑40多種抑制新生血管生血管生成的藥物進入臨床研究。Genetech公司經過十幾年研制成功的VEGF單克隆抗體Avastin已于2004年批準上市。Avastin對結腸癌、肺癌、乳腺癌的合用療效證實了其作為抗VEGF藥的機理是可行的，亦對抗新生血管生成作為抗癌瘤靶點的機理做出了巨大的貢獻。VEGFR的小分子抑制劑近年來最令人矚目的藥物包括諾華(Novartis)/先靈公司研發的治療結直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib (PTK787)，以及阿斯利康公司治療復發/難治性非小細胞肺癌的VEGFR和表皮生長因子受體(EGFR)雙靶點3抑制劑Zactima (ZD-6474)。 VEGF抑制劑日漸成為一種非常具有應用前景的新型 非細胞毒抗腫瘤藥物。與抑制腫瘤生長的傳統細胞毒藥物相比，靶向新生血管生 成的治療藥物具有更高的特異性、更低的毒性，以及有利于克服腫瘤的耐藥性， 并且可用于多種腫瘤的治療。N--2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(以下稱"化合 物A")為新一代酪氨酸激酶抑制劑，該化合物的結構如下結構式(I )所示結構式(I ):化合物A上述化合物被記載于中國專利申請第02138671.4中，該文獻的相關內容可作 為本申請的參考。在不同的實驗室酪氨酸激酶受體酶水平檢測中已發現化合物A 對VEGFR-2具有很強的選擇性抑制作用，IC5o為1 nM左右。另外對Ret， VEGFR-1 ， PDGFR-P， c-kit， cSRC等激酶也具有一定的選擇性抑制活性。人類腫瘤裸鼠異體 移植藥效學研究發現，化合物A對結腸癌Lsl74t裸鼠異體移植瘤的藥效明顯強于 PTK787;化合物A與奧沙利鉑合用提高藥效，但不增加毒性；無論單用還是合用 療效均優于PTK787。對非細胞肺癌A549裸鼠異體移植瘤的藥效明顯強于 PTK787，最大藥效與常規劑量下ZD6474的藥效相當。毒性方面，化合物A在最 大的給藥劑量400mg/kg裸鼠能夠較好耐受。但在藥物研究過程中，本專利技術人發現討--2- (4-吡啶甲 基)氨基-3-吡錠甲酰胺在穩定性、生物利用度等方面仍然不能令人滿意。
技術實現思路
針對該化合物在使用過程中存在的穩定性、生物利用度等問題，本專利技術人經 過長期努力，發現將N--2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺制備成相應的可藥用鹽能夠解決這一 問題。本專利技術第一方面涉及1^-2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可藥用鹽，其中所述的可藥用鹽為本領域常規的無機鹽或者有機鹽，進 一步的，所述的無機鹽優選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽以及磷酸鹽； 所述的有機鹽優選為甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟 醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳 酸鹽、蘋果酸鹽。尤其優選可藥用鹽為甲磺酸鹽和鹽酸鹽，其相對于其他鹽在穩 定性、性狀以及生物利用度方面更具優勢。本專利技術第二方面涉及N--2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶 甲酰胺的可藥用鹽的制備，該化合物的制備可根據本領域常規的成鹽方法制備。本專利技術第三方面涉及一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的 ^-2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可藥用鹽，其中， 該藥物組合物中還可以含有一種或者多種可藥用載體。本專利技術第四方面涉及N--2- (4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可藥用鹽在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。 附圖說明圖1:化合物A的甲磺酸鹽、PTK787對人結腸癌Lsl74t裸小鼠移植瘤的療效。 圖2:化合物A的甲磺酸鹽、PTK787對人結腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效。 圖3:大鼠口服化合物A的鹽酸鹽(Rat 1 3),化合物A的磷酸鹽(Rat4 6), 化合物A的馬來酸(Rat 7 9)，和化合物A的甲磺酸(Rat 10 12) 20 mg/kg藥一時曲線圖。具體實施例方式一、化合物A可藥用鹽的制備制備實施例l、化合物A的鹽酸鹽制備5.049g化合物A(12.7mmo1)懸浮于120ml乙醇中，滴加鹽酸標準溶液(0.5322 mol/L)23.89ml，加熱至回流，固體溶清(如有不溶物可以熱過濾)，自然冷至室溫 (23eC)有晶狀固體析出。抽濾，濾餅用乙醇(20ml x 2)洗滌，抽干后轉至真空 干燥箱中(CaCl2) 80°C水泵抽干5h，得化合物A的鹽酸鹽3.619g (65.7%)。熔程200 202.5。C。水分5.1%。溶劑殘留0.025%。制備實施例2、化合物A的硫酸鹽制備3.092g化合物A (7.778mmol)懸浮于120ml乙醇中，滴加硫酸標準溶液 (0.5234 mol/L) 14.89ml (7.793mmol)，加熱至回流，固體溶清(如有不溶物可以熱 過濾)，減壓濃縮至lOOml，自然冷至室溫(23°C)有晶狀固體析出。抽濾，濾餅 用乙醇(8mlx2)洗滌，抽干后轉至真空干燥箱中(CaCl2) 80°C水泵抽干5h，得 化合物A的硫酸鹽2.662g (據游離堿含量計算產率57.7%)。熔程199.5 230°C (未熔清)。制備實施例3、化合物A的磷酸鹽制備1.910g化合物A (4.805mmol)與225ml乙醇、磷酸標準溶液(0.5008 mol/L) 9.29ml (4.803mmol)，加熱至回流，4h后固體溶清，自然冷至室溫(25°C)有晶 狀固體析出。抽濾，濾餅用乙醇(5ml x 2)洗滌，抽干后轉至真空干燥箱中(CaCl2) 80°C水泵抽干6h，得化合物A磷酸鹽1.150g (據游離堿含量計算產率46.1%)。 熔程205 258°C (未熔清)。制備實施例4、化合物A的甲磺酸鹽在5L反應瓶中，投入化合物A170g(0.428mo1)，甲垸磺酸42.5g (0.442mol)， 95y。異丙醇水溶液2.55L ，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
Ｎ－［４－（１－氰基環戊基）苯基］－２－（４－吡啶甲基）氨基－３－吡啶甲酰胺的可藥用鹽。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁開紅，孫飄揚，周云曙，陳永江，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：32[中國|江蘇]
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。